分类五花八门的自身免疫性风湿疾病（上）

医师资格证书持证人

我们通常根据症状、体征来做疾病分类。然而，随着对风湿性疾病的深入理解，我们发现单纯依据临床症状不足以对疾病做出合理的诊断分类。疾病的病理、免疫学机制等等让疾病分类走向纷繁复杂。而临床症状的重叠状态则更让我们陷入迷惘中……

1948 年 Mayo 诊所的 Hargraves、Richmond 及 Morton 发现了狼疮细胞。1957 的 Holman 和 Kunkel 第一次用间接荧光免疫的新技术检测到针对细胞核的自身抗体，即抗核抗体。由此揭开了自身免疫性结缔组织病（autoimmune connective tissue diseases ，AICTDs) 的神秘面罩。

在今天，我们知道 AICTDs 是一大类症状、体征差异很大的疾病组合。习惯上大体可以分为：

系统性红斑狼疮（Systemic lupus erythematosus ，SLE)
硬皮病（Scleroderma ，Scl)
多发性肌炎（Polymyositis ，PM)
皮肌炎（Dermatomyositis ，DM)
类风湿关节炎（Rheumatoid arthritis ，RA)
干燥综合征（Sjögren’s syndrome，SS）

然而，这些疾病的早期大多存在共同的临床表现。比如雷诺现象（Raynaud’s phenomenon）、关节痛、肌肉痛、食管功能失调和抗核抗体阳性。随着时间推移，相当部分病人会逐渐演化、发育成为典型的 SLE、Scl、DM……

但是，相当部分病人始终停留在原地。他们被归入未分化结缔组织病（undifferentiated connective tissue disease ， UCTD)。新近也有提出新名词：未分化系统性风湿病（undifferentiated systemic rheumatic disease，USRD）。

而另一部分人可能同时表现出多个典型 AICTDs 的临床症状，即所谓的重叠征（Overlap Syndromes）。

AICTDs 如此复杂、多样的表现困扰着医学界。现已有学者提议，建立基于血清学与基因的分类体系，从而从更深角度去理解疾病、预测预后。但目前该体系还在探索中。

一，流行病学

基于目前公认的疾病诊断分类标准的调研显示，RA 和 SS 的发病率最高，SLE 相对偏低，而 Scl、DM、PM 最少见。

但是，基于「经典诊断分类标准」的调研数据会忽视「未分化」和「重叠」。比如，越来越多证据显示，单纯的 PM 和 Scl 是比较少见的，两者共存状态似乎更常见。而 USRD 则被直接无视。其具体流行数据不得而知。

目前重叠征的流行病学数据集中在混合性结缔组织病（mixed connective tissue disease ，MCTD)。来自日本的数据显示患病率为 10 万之 2.7 人。但不清楚年发病率。挪威的患病率是 10 万之 3.8，年发病率是 100 万之 2.1。

由于缺乏足够的流行病学数据，医生很难预估患者就诊时的「检验前概率」。缺乏可信的检验前概率，哪怕最可靠的检验也容易误诊或漏诊。好在，国际上对 AICTDs 的经典疾病分类有足够可信的流行病学数据。而笔者一直感叹的是，中国大陆却只有类风湿关节炎的数据，其他……

二，免疫学基础

1957 的 Holman 和 Kunkel 运用间接免疫荧光法测抗核抗体。多年来的研究证实，抗核抗体针对的是亚细胞单位成分。即，抗核抗体其实是针对不同抗原的「不同抗体的组合」。其中的抗原成分主要是来自剪接体、核小体和蛋白酶体。

然而，抗体针对抗原产生反应后会被抗原提呈细胞摄取。而跟抗原成分一起组成颗粒的其他蛋白都会被当做抗原加工，并连接在 HLA-II 类分子的亲和位点。并以抗原肽形式表达。由于 HLA 分子的多态性，从而产生针对其他抗原的抗体。这一过程就是表位扩展（epitope spreading）。

比如，对 U-RNP 复合物的某一个成分的免疫反应可以诱导产生针对其他组成成分的多种自身抗体。通过这个方式，免疫应答能随着时间推移而发生改变。而这一变化常与临床表现的变化相关。

三，未分化状态

目前的研究发现，相当部分 AICTDs 的疾病之初仅仅表现为：

早期雷诺现象 (Raynaud phenomenon, RP)
早期炎性多关节炎，但不满足类风湿关节炎 (RA) 的分类标准。
非特异性皮疹，与明确的风湿性疾病皮肤表现类似，通常伴有界面性皮炎 (即表皮-真皮交界处发生的炎症)
非特异性间质性肺炎

尽管他们有多种非特异性临床或血清学异常，但不符合特定风湿性疾病的分类标准。即不能归入：类风湿关节炎、系统性红斑狼疮、皮肌炎、硬皮病……任何一个。

在前面免疫学基础讨论里提到：表位扩展的存在，会让疾病随时间推移而促使临床表现变化。即这类未分化状态的 AICTDs 病人会进展、发育为经典的 AICTDs 中一种。但这并不是必然如此。

一项针对 665 例未分化状态病人的研究发现：跟踪 5 年也只有 34% 的人发育成熟为特定的 AICTDs。

目前认为如下特征可能有预告性：

雷诺现象 (RP)；如能排除冷球蛋白血症。行甲襞毛细血管镜 (nailfold capillaroscopy, NC) 检查，根据不同表现可以预测病人进展为 Scl 或者 MCTD。抗着丝点抗体可以提示走向 Scl 谱系里的 CREST 综合征。（参考《你对「硬皮病」了解多少？》）
多关节炎；有类风湿因子、抗环瓜氨酸蛋白/肽 (cyclic citrullinated protein/peptide, CCP) 抗体阳性，则预告进入 RA。
唾液腺超声、抗 SSA/SSB 抗体则可预告进展干燥综合征。