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是时候来复习一下SARS了(1)——病原学,流行病学,发病机制与病理解剖

是时候来复习一下SARS了(1)——病原学,流行病学,发病机制与病理解剖

时隔17年,冠状病毒再次肆虐。这次武汉的新型冠状病毒nCoV与当年的SARS病毒SARS-CoV同属冠状病毒,虽然在具体病毒类群上并不相同,但是目前研究表明它们对人体的感染机制是类似的。所谓温故而知新,在现在这个时候好好复习一遍SARS的基本资料,并与现有的新型冠状病毒的报道相结合,对于了解疫情与疾病防控有着积极的意义。

(以下对于SARS的资料来自于人民卫生出版社出版的《传染病学》第8版)

传染性非典型肺炎(infectious atypical pneumonia)又称严重急性呼吸综合征(severe acute respiratory syndrome, SARS),是由SARS冠状病毒(SARS coronavirus, SARS-CoV)引起的急性呼吸道传染病。主要通过短距离飞沫、接触患者呼吸道分泌物及密切接触传播。以发热、头痛、肌肉酸痛、乏力、干咳少痰、腹泻等为主要临床表现,严重者出现气促或呼吸窘迫。

目前几种由冠状病毒引起的传染性疾病,包括SARS、MERS及此次武汉疫情,其传播方式都高度相似,都可以通过飞沫与呼吸道分泌物进行传播。由于“人传人”途径的存在与空气传播的特性,使得冠状病毒往往能够在早期便发生较大规模的扩散,给疫情防控带来很大的困难。

发热现象是人类机体在面对大多数传染性疾病时都会出现的症状。这主要是由于当我们被病原体感染之后,我们的免疫系统便会被触发。有研究表明,当人体温度达到38.5℃以上时,会诱导一种名为“热休克蛋白90(hsp90)”的蛋白质进行表达。这个hsp90会与免疫细胞表面的alpha4整合素结合,加速免疫细胞在血管内的运动与黏附,使得免疫系统在清除外来病原体时更加高效[1]。所以我们往往可以看见,每当有传染病肆虐时(猪流感、禽流感、鼠疫、SARS、MERS等等),检测体温是否升高是大范围筛查的最常见手段。

干咳少痰与气促、呼吸窘迫等症状是因为冠状病毒主要感染部位为人体的呼吸系统。目前已知冠状病毒多生长于人体的上皮细胞内,因此也导致了感染者在打喷嚏、咳嗽时极易将带有病毒的飞沫喷出,并感染新的人群。另外,由于肺部与支气管与空气接触的上皮表面积很大,容易导致病毒在肺部大量繁殖,导致肺功能降低,造成气促与呼吸窘迫。本次疫情中,武汉协和医院放射科所提供的第一手由nCoV引起的肺炎影像学资料(CT)便清晰地显示了这一点,患者肺部由于病毒大量繁殖而在CT成像中产生磨玻璃与“白肺”等情况,SARS也有类似情况。

本病是一种新的呼吸道传染病,2002年11月首先在我国广东省发现,其临床表现与其他非典型肺炎相似,但传染性强,故将其命名为传染性非典型肺炎。

SARS出现于11月,武汉肺炎出现于12月8日。虽然没有证据表明如此相近的时间点是由某种冠状病毒的特性所致,但是至少我们知道,冬天干燥的气候本就方便了飞沫的飘散。冬天往往往往也是其他呼吸道传染病如流感的高发时期。所以即使在平时,我们在冬季也更应该注意个人卫生。

病原学
SARS冠状病毒很可能是一种来源于动物的病毒,由于生态环境的变化,人类与动物接触的增加及病毒的适应性改变,跨越种系屏障而传染给人类,并实现了人与人之间的传播。在狸猫、果子狸、家猫等动物中发现了类似SARS-CoV的病毒。果子狸与SARS-CoV的传播密切相关,但果子狸是否是SARS-CoV的自然储存宿主尚有待于进一步研究。SARS-CoV的核苷酸序列与已知人类和动物冠状病毒序列的同源性差异较大,是一种新型的冠状病毒,属于冠状病毒科(Coronaviridae),但是否为冠状病毒属(Coronavirus)中的成员尚未定论。SARS-CoV是一种单股正链RNA病毒,基因组全长29 206个到29 736个核苷酸。基因组两侧为5’和3’端非编码区,中间为开放读码框架(ORF),编码膜蛋白(M)、突起蛋白(S)、核衣壳蛋白(N)等结构蛋白和RNA依赖的RNA聚合酶等非结构蛋白。

冠状病毒中的SARS-CoV、MERS-CoV与今年的2019-nCoV都被高度怀疑为是来源于动物的病毒,虽然目前并没有非常确凿的证据到底都是哪一种动物传染给人的(果子狸、蝙蝠等)。不过还是要奉劝大家,病从口入,尽量还是不要乱吃野生动物,减少动物传染的隐患。

病毒的生化信息可能对普通大众而言意义不大,但是对于科学家与医务工作者了解病毒的具体性质有着很大帮助。石正丽小组在biorxiv上已经发布了他们对提取到的2019-nCoV病毒基因组的研究结果。结果显示2019-nCoV与SARS-CoV有79.5%的基因序列相同,而与一种从蝙蝠体内提取出来的冠状病毒有着高达96%的基因序列相同。因此高度怀疑此次武汉疫情的源头就是蝙蝠。但是我们仍然不能确定这病毒到底是由蝙蝠直接传染给人类,还是通过某种中间宿主进行传递。另外该研究还证实了2019-nCoV与SARS-CoV在人体内的细胞进入受体都是ACE2[2]。

石正丽的论文对应部分:

Full-length genome sequences were obtained from five patients at the early stage of the outbreak. They are almost identical to each other and share 79.5% sequence identify to SARS-CoV. Furthermore, it was found that nCoV-2019 is 96% identical at the whole genome level to a bat coronavirus. ...... Importantly, we have confirmed that this novel CoV uses the same cell entry receptor, ACE2, as SARS-CoV.

继续SARS病原学部分:

SARS-CoV能在Vero细胞、狗肾细胞、人胚肾细胞、人胚肺细胞、人横纹肌肿瘤细胞等细胞系中培养繁殖。能在Vero细胞中培养5天便可出现细胞病变,在细胞的粗面内质网和囊泡内、质膜表面、细胞外均可见病毒颗粒。电镜下病毒颗粒直径80~140nm,周围有鼓锤状冠状突起,突起之间的间隙较宽,病毒外形呈日冕状。将SARS病毒接种于猴子,可出现与人类相同的临床表现和病理改变。
放一张SARS电镜
SARS冠状病毒的抵抗力和稳定性要强于其他人类冠状病毒。在干燥塑料表面最长可活4天,尿液中至少1天,腹泻患者粪便中至少4天以上。在4℃培养中存活21天,-80℃保存稳定性佳。56℃ 90分钟或75℃ 30分钟可灭活病毒。SARS-CoV对乙醚、氯仿、甲醛和紫外线等敏感。

SARS-CoV顽强的生存能力使得其传播途径多样。除了飞沫等呼吸道分泌物,接触患者的消化道排泄物或其他体液,以及被污染过的东西都有可能被感染。病毒在体外环境下存活时间越长,越要注意环境的通风与消毒。就目前的疫情来看,2019-nCoV在体外环境下的生存能力应该与SARS-CoV相近,可能甚至会更强。好消息是,目前来说,除了乙醚与氯仿外,医用酒精对于2019-nCoV也有不错的效果。

SARS-CoV特异性IgM抗体在起病后较早出现,在急性期或恢复早期达到高峰,约3个月后消失。IgG抗体在起病后2周左右出现,在病程第3周即可达高滴度,12个月后仍持续高效价。实验证明IgG抗体可以中和体外分离到的病毒颗粒,可能是保护性抗体。

Ig是免疫球蛋白Immunoglobulin的缩写。人体主要的免疫球蛋白有IgG、IgM、IgA和IgE。免疫球蛋白是人体产生的所有抗体的化学基础(但不一定所有免疫球蛋白都具有抗体活性)。抗体能够特异性地与入侵人体的抗原(例如病毒)中和,阻止抗原感染人体细胞。当人体的免疫功能遭到破坏时,有时候也会给人体注射免疫球蛋白(如注射丙种球蛋白)来使人体在短期内处于免疫保护状态(强行续命的感觉)。在当年抵抗SARS的过程中,通过注射已康复患者的血清也是治疗方案之一。因为在患者康复后,其血液内仍然存在SARS-CoV的抗体,这些抗体有助于患者的治疗。当然血清疗法在目前并不实用,因为康复患者太少,而感染人数过多,即使把康复患者给抽干了都不够~

流行病学
(一)传染源
患者是主要传染源。急性期患者体内病毒含量高,且症状明显,如打喷嚏、咳嗽等,容易经呼吸道分泌物排出病毒。少数患者腹泻,排泄物含有病毒。部分重型患者因为频繁咳嗽或需要气管插管、呼吸机辅助呼吸等,呼吸道分泌物多,传染性强。个别患者可造成数十人甚至上百人感染,被称为“超级传播者(super-spreader)”。

在与各种传染病疫情斗争的过程中,我们发现了“超级传播者”这样一个较为特殊的存在。超级传播者一般是指,导致10人或以上感染疾病的患者。无论是在之前的SARS还是此次的武汉疫情,我们都发现了超级传播者的存在。

一般来说,超级传播者通常有以下几点特征:

1、占总患者数的比例不大(可能在1~2%左右);

2、传染能力极强,往往能导致多人传染(顾名思义);

3、年龄偏大,且多合并其他基础疾病,如冠心病、糖尿病、高血压等等;

4、早期症状被其他疾病症状掩盖;

5、病情重,且进展迅速,并发症多,死亡率高;

6、被感染者多为密切接触者,呈现聚集性传播。

把这些信息串起来,超级传播者的概念便比较清晰了。体弱多病或年迈多病的患者,他们身上其他的基础疾病的症状掩盖了传染病的症状,容易被疏忽大意的医生忽略,在错过最佳治疗时机的同时也疏于必要的防护与隔离。患者本身较差的体质导致病毒在体内迅速增殖,使得病情进展迅速,同时病原体的密度也远高于其他患者。看护老年患者的需要导致了有更多的亲属与医务人员与患者有密切接触。此次据环球时报的报道,钟南山院士所透露的本次武汉疫情感染14位医务人员的患者,正是出现在容易忽略呼吸道传染病的神经内科。

(二)传播途径
1. 呼吸道传播 短距离的飞沫传播是本病的主要传播途径。急性期患者咽拭子、痰标本中可以检测到SARS-CoV。病毒存在于患者的呼吸道黏液或纤毛上皮脱落细胞里,当患者咳嗽、打喷嚏或者大声讲话时,飞沫直接被易感者吸入而发生感染。飞沫在空气中停留的时间短,移动的距离约2米,故仅造成近距离传播。气溶胶传播是另一种方式,易感者吸入悬浮在空气中含有SARS-CoV的气溶胶而感染。

与SARS-CoV类似,2019-nCoV的主要传播途径也是呼吸道传播。除了先前提到的其传播能力强的特点外,因恐慌而怀疑自己发热与得病的人群涌入医院,与感染者在狭小的空间内相处数个小时,也是导致此次武汉感染人数激增的重要原因之一。另外,飞机、高铁、大巴等长时间密闭空间的公共交通,也是病毒扩散的极佳场所。

2. 消化道传播 患者粪便中可检出病毒RNA,通过消化道传播可能是另一个传播途径。
3. 直接传播 通过直接接触患者的呼吸道分泌物、消化道排泄物或其他体液,或者间接接触被污染的物品,亦可导致感染。多个案例证实SARS可以通过实验室传播。实验室工作人员在处理或接触含SARS-CoV的标本时,未遵循严格的生物安全操作规程而感染。
4. 其他 患者粪便中的病毒污染了建筑物的污水排放系统和排气系统造成环境污染,可能造成局部流行。虽然患者有短暂的病毒血症,但SARS通过血液传播尚有争议。

同上,如果没有明显症状别瞎往医院跑,不仅给医务人员增加额外的负担,还极有可能真让自己感染上病毒。

(三)易感性和免疫力
人群普遍易感。发病者以青壮年居多,儿童和老人少见。男女比例约为1:0.87。患者家庭成员和医务人员属高危人群。患病后可获得一定程度的免疫力,尚无再次发病的报告。

人群普遍易感:这病不挑人。大的有武汉协和医院的63岁女性患者,小的有马来西亚2岁儿童患者,年龄上下限应该会更高。医务人员是高危人群,请善待我们的白衣天使。已经康复的患者,恭喜你们渡劫成功,请好好珍惜你们健康的身体。

(四)流行特征
该病于2002年11月首先在我国广东佛山市被发现,2003年1月底开始在广州流行,2~3月达高峰。随后蔓延到山西、北京、内蒙古、天津及河北等地。2003年2月下旬开始在我国香港流行,并迅速波及越南、加拿大、新加坡、中国台湾等地。本次流行终止后,2003年8月卫生部公布,我国24个省、直辖市、自治区共266个县、市有本病病例报告,全国5327例,死亡349例。全球约32个国家和地区出现疫情,全球累计8422例,死亡916例。医务人员发病1725例,约占20%。本次流行后在新加坡,我国台湾、北京出现实验室感染病例。2004年初广东省报告4例SARS散发病例。
该次流行发生于冬末春初,有明显的家庭和医院聚集发病现象。社区发病以散发为主,偶见点状爆发流行。主要流行于人口密集的大城市,农村地区甚少发病。

希望我们能够记住这些连续数月奋战在最前线的医务人员。正是他们的牺牲,才换来了疫情的平定。

另外,现代交通工具的便利,反而在一定程度上使得国家疾控工作面临更加艰巨的考验。尤其是大城市便捷的交通,使得病毒在极短的时间内迅速扩张到全国乃至世界各地:

其他省份跑毒失败,西藏能否吃鸡?
发病机制与病理解剖
发病机制尚不清楚。发病早期可出现病毒血症。病理解剖和电子显微镜发现SARS-CoV对肺组织细胞和淋巴细胞有直接的侵犯作用。临床上发现,患者发病期间淋巴细胞减少, CD4^+CD8^+ 的T淋巴细胞均明显下降。另外,临床上应用肾上腺皮质激素可以改善肺部炎症反应,减轻临床症状。因此,免疫损伤可能是本病发病的主要原因。
肺部的病理改变最为突出,双肺明显肿胀,镜下可见弥漫性肺泡病变,肺水肿及透明膜形成。病程3周后可见肺间质纤维化,造成肺泡纤维闭塞。显微镜下还可见小血管内微血栓和肺出血、散在的小叶性肺炎、肺泡上皮脱落、增生等病理性改变。肺门淋巴结多充血、出血及淋巴组织减少。

肾上腺皮质激素中,主要有临床医用价值的是糖皮质激素。糖皮质激素可以改善因多种原因产生的炎症,更重要的是它具有免疫抑制作用,能够抑制巨噬细胞吞噬抗原,也能够减少血液中的淋巴细胞数量。应用糖皮质激素能够改善肺部炎症,说明由SARS-CoV导致的肺炎极有可能是被自身的免疫系统攻击所致。此次2019-nCoV所致肺炎,其致病机理极有可能与SARS-CoV是类似的。就目前的情况来看,患者在感染2019-nCoV的情况下,虽然致病率不高,但是一旦发展成肺炎,病情进展还是很迅速的。糖皮质激素很可能也会是本次疫情中重要的治疗方案之一。但是糖皮质激素本身还是人体重要的调节分子,除了免疫抑制外,它还控制着人体的发育、生长与代谢功能。因此使用糖皮质激素的副作用也相当明显。它可能会导致库欣综合症(向心性肥胖),糖尿病加重,肾上腺皮质功能衰退,肌肉萎缩,闭经,骨质疏松与股骨头坏死等。但是在死神面前,我们往往顾不了那么多,能抢一条命回来是一条命。


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参考文献

[1] Lin, ChangDong, YouHua Zhang, Kun Zhang, YaJuan Zheng, Ling Lu, HaiShuang Chang, Hui Yang et al. "Fever promotes T lymphocyte trafficking via a thermal sensory pathway involving heat shock protein 90 and α4 integrins."Immunity50, no. 1 (2019): 137-151.

[2] Peng Zhou, Xing-Lou Yang, Xian-Guang Wang, Ben Hu, Lei Zhang, Wei Zhang, Hao-Rui Si et al. "Discovery of a novel coronavirus associated with the recent pneumonia outbreak in humans and its potential bat origin." bioRxiv 2020.01.22.914952; doi: doi.org/10.1101/2020.01

[3] Wang, Jann-Tay, and Shan-Chwen Chang. "Severe acute respiratory syndrome."Current opinion in infectious diseases17, no. 2 (2004): 143-148.

[4] Chan, Paul KS, Julian W. Tang, and David SC Hui. "SARS: clinical presentation, transmission, pathogenesis and treatment options."Clinical Science110, no. 2 (2006): 193-204.

[5] Stockman, Lauren J., Richard Bellamy, and Paul Garner. "SARS: systematic review of treatment effects."PLoS medicine3, no. 9 (2006).

[6] 中华医学会, 中华中医药学会. "传染性非典型肺炎 (sARS) 诊疗方案." 中华医学杂志, 2003, 83(19): 1731-1752.

[7] 王玉林, 陈士俊. "传染病及药物治疗学". 北京: 人民卫生出版社, 2006.

[8] 马亦林, 李兰娟. "传染病学". 第5版. 上海: 上海科学技术出版社,2011.

编辑于 2020-02-04

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