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是时候来复习一下SARS了(2)——临床表现,实验室检查与并发症

是时候来复习一下SARS了(2)——临床表现,实验室检查与并发症

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谢钧:是时候来复习一下SARS了(1)——病原学,流行病学,发病机制与病理解剖zhuanlan.zhihu.com图标
【临床表现】
潜伏期1~16天,常见为3~5天。典型患者通常分为三期。

潜伏期的存在使得对疫情的早期控制更加困难。潜伏期时病毒刚刚开始在体内增殖,所以患者并没有出现临床症状,往往不会就医检查。但是与SARS-CoV不同的是,国家卫健委主任马晓伟已经指出,此次疫情中的2019-nCoV病毒即使在潜伏期也具有传染性。而且2019-nCoV的潜伏期也更长,可以达到14天。这也是政府在此次疫情中决定封城而SARS却没有的重要原因之一。由于潜伏期没有临床症状(如发热、咳嗽等),基本只能通过血液检测,包括抗原检测、抗体检测或者检测RNA(PCR扩增核酸序列加荧光探针)。但是这些方法对于大范围快速筛查是不现实的,目前有限的试剂盒也应当优先供应医院就诊人群。所以封锁公共交通,鼓励大家尽量避免外出,是目前最有效的办法。

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(一)早期
一般为病初的1~7天。起病急,以发热为首发症状,99.3%~100%的患者有发热,体温一般>38℃,偶有畏寒;可伴有头痛、关节肌肉酸痛、乏力等症状;部分患者可有干咳、胸疼、腹泻等症状;常无上呼吸道卡他症状。发病3~7天后出现下呼吸道症状,可有咳嗽,多为干咳、少痰,偶有血丝痰;可有胸闷,肺部体征不明显,部分患者可闻少许湿罗音,或有肺实变体征。

发热问题在上一篇中已经讲过了,是我们自身免疫系统在面对外来病原体时的正常反应之一。发热也是2019-nCoV的主要早期症状之一,量体温也是当前最主要的筛查手段。但是有报道称澳门第4例确诊患者并没有出现发热、咳嗽等症状。这使得对疫情防控的难度雪上加霜。

卡他(Catarrh)主要指呼吸道黏膜发炎,会导致大量含有白细胞的黏膜渗出物顺着黏膜表面向下流。主要症状包括咳嗽、流涕、打喷嚏、鼻塞等。其实基本就是上呼吸道感染的症状。呼吸道感染导致黏膜发炎肿胀,渗出物就是痰与鼻涕,鼻黏膜的肿胀导致鼻塞。炎症与痰刺激呼吸道引起咳嗽。呼吸时气体通过渗出物、痰等便会产生湿罗音。混有病毒的渗出物随重力作用下流,进一步向下感染下呼吸道与肺部。

(二)进展期
病情于10~14天达到高峰,发热、乏力等感染中毒症状加重,并出现频繁咳嗽、气促和呼吸困难,略有活动则气喘、心悸、胸闷,肺实变体征进一步加重,被迫卧床休息。这个时期易发生呼吸道的继发性感染。少数患者(10%~15%)出现急性呼吸窘迫综合征(acute respiratory distress syndrome, ARDS)而危及生命。

作为人体呼吸系统的重要器官,肺属于空腔脏器。肺部内大量的肺泡内充满了空气,与肝、肾等实质性脏器在CT成像下形成了鲜明对比(X射线在空气中的衰减率远大于软组织)。CT成像原理请参考本专栏先前的:

谢钧:现代医学成像(3)——CT(基本原理与图像重建)zhuanlan.zhihu.com图标

肺实变是指由于渗出液或肺泡积液充斥在肺泡腔内,气体减少,使得肺部在CT成像下呈现类似肝脏等实质性器官的状况。除了溺水、吸入呕吐物或肺水肿的情况外,造成肺实变的主要因素就是呼吸道感染导致的黏膜上皮分泌过多。

左:正常人的肺部CT(白色箭头估计为钙化的小结节); 右:由武汉协和医院放射科提供的病变患者肺部CT。二者都是肺窗不是纵膈窗。

肺泡是肺部实现气体交换的主要部位与功能单元。当肺泡被积液填充时,我们的呼吸便会受阻,轻者产生气促、气喘与胸闷,重者丧失运动能力必须卧床,甚至出现ARDS。

急性呼吸窘迫综合征(ARDS)一般需要上呼吸机,气管插管甚至是气管切开导管通气。武汉市金银潭医院、同济医院、第一医院、第五医院、华润武钢总医院等都对此次疫情中的重症肺炎患者采用了呼吸机辅助呼吸或气管插管。但是SARS-CoV与2019-nCoV的特性使得其通过呼吸机进行传播成为可能。医务人员在对呼吸机进行消毒时也应当做好防护。

(三)恢复期
病程进入2~3周后,发热渐退,其他症状与体征减轻乃至消失。肺部炎症改变的吸收和恢复较为缓慢,体温正常后仍需要2周左右才能完全吸收正常。
轻型患者临床症状轻,病程短。重型患者病情重,进展快,易出现ARDS。儿童患者的病情较成人轻。孕妇患者,在妊娠的早期易导致流产,妊娠晚期孕妇的病死率增加。老年患者症状常不典型,例如不伴发热或同时合并细菌性肺炎等。有少数患者不以发热为首发症状,尤其是有近期手术史或有基础疾病的患者。

如果您不幸感染了2019-nCoV,又坚持挺到了恢复期,那么恭喜你,你已经有一只脚迈出了疫情的泥潭。发热的减退一般说明病毒在你的体内已经得到了控制,坚持治疗与静养基本能保证你的康复出院只是时间问题。肺部炎症的恢复缓慢也从另一方面支持了肺炎主要是由于自身免疫系统攻击所致。

孕妇患者早期易导致流产。虽然此次疫情中央政府反应迅速,医疗条件也比17年前好很多,但是由于此次2019-nCoV的传染性比SARS-CoV更强,因此疫情仍然可能会持续数月。加上医疗资源的紧张,不是特别建议大家在这个特殊的时间段备孕(孕检产检都不方便),夫妻生活请注意安全措施。

【实验室检查】
(一)血常规
病程初期到中期白细胞计数正常或下降,淋巴细胞计数绝对值常减少,部分病例血小板减少。T淋巴细胞亚群中 CD3^+CD4^+CD8^+ T淋巴细胞均减少,尤以 CD4^+ 亚群减低明显。疾病后期多能恢复正常。
(二)血液生化检查
丙氨酸氨基转移酶(ALT)、乳酸脱氢酶(LDH)及其同工酶等均有不同程度的升高。血气分析可发现血氧饱和度降低。

CD4^+T细胞是T淋巴细胞的一种。一般而言,当巨噬细胞吞噬病原体时,会将抗原信息释放并传递给CD4^+T淋巴细胞,再之后抗原的传递会使得免疫系统产生抗体。抗体与抗原结合,便能阻止抗原感染其他细胞。有研究表明CD4^+细胞在控制SARS-CoV的感染方面有着重要作用[1]。另外,造成艾滋病的HIV病毒也正是通过攻击人体的CD4^+细胞来破坏人体的免疫系统。在上一篇中的发病机制部分也提到了,SARS-CoV也对淋巴细胞具有直接的侵犯作用。此次的2019-nCoV可能也具有类似的发病机制。

血氧饱和度是指血液中氧和血红蛋白(装上了氧气分子的血红蛋白)与所有血红蛋白的比例,一般动脉中是98%左右,静脉中约为75%。我们吸入的空气在肺部完成气体交换后,空载的血红蛋白会与氧气分子结合,并顺着血液循环将其运送至全身各处。当我们肺部的呼吸功能受损后,能够进行气体交换的总量少了,血氧饱和度自然也会下降。

(三)血清学检查
常用酶联免疫吸附法(ELISA)和免疫荧光法(IFA)检测血清中的SARS-CoV抗体。这两种方法对IgG抗体检测的敏感性与特异性均超过90%,IFA法的特异性高于ELISA法。IgG抗体在起病后第1周检出率低或检测不到,第2周末检出率80%以上,第3周末95%以上,且效价持续升高,在病后第6个月仍保持高滴度。IgM抗体发病1周出现,在急性期和恢复早期达高峰,3个月后消失。另外,也可采用单克隆抗体技术检测样本中的SARS-CoV特异性抗原,可用于早期诊断,特异性与敏感性也超过90%。

特异性(specificity)与敏感性(sensitivity)是用来描述诊断方式准确率的两个参数。当我们用某种特定的诊断方式对某个疾病在一个群体范围内进行诊断时,阳性代表个体被诊断为染病,阴性代表个体被诊断为未染病。但是诊断方式总不是十全十美的,往往还是有健康的个体被诊断为阳性(所谓假阳性),而染病的个体被诊断为阴性(即假阴性)。

酶联法与荧光法的基础都是抗原抗体反应。假设我们要测定的对象都是抗原。酶联法(ELISA)是将对应抗体与某种酶连接,使其既有抗体的免疫活性也有酶的活性。在抗原抗体特异性结合后,酶会催化底物产生颜色反应。ELISA便是利用酶高效的催化效率,来放大反应的效果,提高测定的敏感性。在上一篇中提到的石正丽团队的biorxiv文章便是利用IgG与IgM ELISA对蝙蝠SARSr-CoV Rp3的核衣壳抗原进行测定[2]。而荧光法则是将酶替换成荧光色素标记在抗体上。抗体抗原结合后,便会产生特异性的荧光反应。如果检测对象是抗原,那么将上述的抗原与抗体互换一下即可(说起来简单……)。

(四)分子生物学检测
以反转录聚合酶链式反应(RT-PCR)检测患者呼吸道分泌物、血液、粪便等标本中的SARS-CoV的RNA。
(五)细胞培养分离病毒
将患者呼吸道分泌物、血液等标本接种到Vero细胞中进行培养,分离到病毒后用RT-PCR或免疫荧光法进行鉴定。

Vero细胞是从非洲绿猴的肾脏上皮细胞中分离培养出来的。Vero细胞系由日本千叶大学的Yasumura和Kawakita于1962年3月27日扩增。Vero的名字来源于世界语Verda Reno,意思为绿色的肾。Vero细胞常在实验室中作为细胞宿主来培养多种病毒。

(六)影像学检查
绝大多数患者在起病早期即有胸部X射线检查异常,多呈斑片状或网状改变。起病初期常呈单灶改变,短期内病灶迅速增多,常累及双肺或单肺多叶。部分患者进展迅速,呈大片状阴影。双肺周边区域累及较为常见,而胸腔积液、空泡形成以及肺门淋巴结增大等表现则较少见。对于胸片无病变而临床又怀疑本病的患者,1~2天内要复查胸部X射线检查。胸部CT检查可见局灶性实变,毛玻璃样改变最为多见。肺部阴影吸收、消散较慢,阴影改变程度范围可与临床症状体征不相平行。

对肺部感染的影像学检查主要还是集中于X射线与CT,主要原因是以X射线为基础的成像方式对肺部有着更好的对比度。想要进一步了解请参考本专栏现代医学成像系列文章的对应章节。SARS-CoV与此次2019-nCoV的肺部影像学检查结果高度相似,而与H1N1、H1N5等流感病毒引起的肺炎有着明显不同。再次感谢武汉协和医院放射科第一时间公布出来的影像学资料。

【并发症】
常见并发症包括肺部继发感染,肺间质改变,纵膈气肿、皮下气肿和气胸,胸膜病变,心肌病变,骨质缺血性改变等。

先前提到SARS-CoV会侵犯淋巴细胞,破坏人体的免疫系统。当人体的免疫力降低时,便有可能出现继发感染。

肺部感染严重时,可能会引发肺泡破裂。肺泡破裂后,肺部的空气便会进入其他区域。进入纵膈胸膜内的结缔组织中时,就形成纵膈气肿;进入胸部皮下组织时,就形成皮下气肿;进入胸膜腔,就形成气胸。气胸会使得肺部被压缩,进一步加剧患者的呼吸困难。另外,病毒也可能通过破口处进入胸膜腔,导致胸膜感染与病变等。


明天接着讲SARS的诊断、鉴别与预后~

写好了,放个传送门:

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另外,今天李兰娟院士也出来科普如何防控疫情了,膜一发~


参考文献

[1] Chen, Jun, Yuk Fai Lau, Elaine W. Lamirande, Christopher D. Paddock, Jeanine H. Bartlett, Sherif R. Zaki, and Kanta Subbarao. "Cellular immune responses to severe acute respiratory syndrome coronavirus (SARS-CoV) infection in senescent BALB/c mice: CD4+ T cells are important in control of SARS-CoV infection."Journal of virology84, no. 3 (2010): 1289-1301.

[2] Peng Zhou, Xing-Lou Yang, Xian-Guang Wang, Ben Hu, Lei Zhang, Wei Zhang, Hao-Rui Si et al. "Discovery of a novel coronavirus associated with the recent pneumonia outbreak in humans and its potential bat origin." bioRxiv 2020.01.22.914952; doi: doi.org/10.1101/2020.01

[3] Wang, Jann-Tay, and Shan-Chwen Chang. "Severe acute respiratory syndrome."Current opinion in infectious diseases17, no. 2 (2004): 143-148.

[4] Chan, Paul KS, Julian W. Tang, and David SC Hui. "SARS: clinical presentation, transmission, pathogenesis and treatment options."Clinical Science110, no. 2 (2006): 193-204.

[5] Stockman, Lauren J., Richard Bellamy, and Paul Garner. "SARS: systematic review of treatment effects."PLoS medicine3, no. 9 (2006).

[6] 中华医学会, 中华中医药学会. "传染性非典型肺炎 (sARS) 诊疗方案." 中华医学杂志, 2003, 83(19): 1731-1752.

[7] 王玉林, 陈士俊. "传染病及药物治疗学". 北京: 人民卫生出版社, 2006.

[8] 马亦林, 李兰娟. "传染病学". 第5版. 上海: 上海科学技术出版社,2011.

编辑于 2020-01-28

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