新冠病毒的前世今生

新冠病毒是谁?

它从来里来?

它又要到哪里去?

第一章新冠病毒是谁?

2019年12月8日,武汉大地的上空上,逐渐蒙上了一层不安的阴云,随着武汉各大医院陆续出现了一批病因不明的肺炎患者,他们有着类似的症状,甚至有一部分病人还有着一个统一的流行病学史:他们的生活有一个交集,那就是武汉的一个海鲜市场。

当医生测试了已知的所有病毒检测以后,仍然无法确诊这种肺炎的病因。许多患者的病历上赫然写着:未知性病毒肺炎。

2019年12月26日上午,湖北省中西医结合医院呼吸内科主任张继先在专家门诊时,接诊了家住医院附近小区的一老俩口。两位老人因发烧、咳嗽就医,拍出来的胸部CT片,却与其他病毒性肺炎完全不同。张继先让老俩口叫来其儿子做检查,儿子没有任何症状,但CT显示肺上也有特殊表现。
同日,还有一位华南海鲜市场商户,存在同样的发烧、咳嗽和肺部表现。张继先凭着对传染病疫情的高度敏感,给这些病人做了多项流感相关检查,结果全部呈阴性,从而排除了流感。
27日,她及时把四人的情况向医院领导汇报,医院迅速上报江汉区疾控中心。
28日、29日,门诊又陆续收治3位来自华南海鲜市场的病人。前后7个病人症状和肺部表现一致。张继先立即又向医院报告,医院召开多部门会诊,对7个病例逐一讨论,追问到还有两例类似患者,到同济医院、协和医院治疗,也来自华南海鲜市场。

于是医疗机构将这些病例上报了疾控中心CDC,开始对这种未知病毒进行了化验分析与测序工作。最后的测序结果,未在数据库中匹配到高度一致的病毒信息,随着未知病毒的进一步扩散,更多的患者涌向了医院。此时只能确定患者感染的是一种我们从未遇见过的新型冠状病毒。


那么什么是冠状病毒?

1937年,冠状病毒(Coronaviruses)首先从鸡身上分离出来。
1965年,分离出第一株人的冠状病毒。由于在电子显微镜下可观察到其外膜上有明显的棒状粒子突起,使其形态看上去像中世纪欧洲帝王的皇冠,因此命名为“冠状病毒”。
1975年,病毒命名委员会正式命名了冠状病毒科。

最新的病毒分类学将冠状病毒分在套式病毒目(Nidovirales)、冠状病毒科(Coronaviridae),α、β、γ、δ四个属。而我们熟知的SARS和MERS都是β属下边的病毒。

此前已知的能感染人类的冠状病毒有6种,大家可以翻看国际病毒分类为委员会(ICTV)的报告记录,直到2000年我们对人感染的冠状病毒还只有2种,分别是HCoV-229E 和 HCoV-OC43,那为什么那会我们从来没有听说这2种病毒呢?因为这2种病毒的存在感太低了,他们只会引发人类的感冒症状,注意,是感冒不是流感。基本就是那种吃药7天好,不吃药一个礼拜好的病。

但2003年,我们对冠状病毒的认知被重新改写了。一场弥漫全球的非典型性肺炎,造成了几千人的感染以及数百人的死亡。我们从病人体内中分析出的毒株证明,这是一种全新的冠状病毒,后来我们将其命名为SARS。

这场恐怖的记忆写在了全球生物学和医学的工作者的脑海之中,在接下来的几年,我们又发现了2种能感染人类的冠状病毒,2004年在荷兰发现的 HCoV-NL63 和2005年在香港发现的HCoV-HKU1 。

那么也许很多同学会说,我从来没听过这两种病毒啊,没错,这两种病毒跟最初被发现的2种冠状病毒一样,也是属于那种只会让你感冒一下的病毒。而且这两种病毒跟最初发现的HCoV-229E 和 HCoV-OC43一样,都是早就在人群中广泛传播的病毒了。

接下来时间点到了2012年,又有一种新型的更恐怖类SARS病毒被发现,一种高致命性的冠状病毒,中东呼吸综合征(MERS),这种病毒从12年传播开始,到18年韩国还有发病病例,到目前我们也无法确定这种病毒是否还在传播。

时间又走回到2019年年底,地点回到武汉。这里爆发的未知病毒被确定为一种类SARS的新型冠状病毒后,科学家们开始进行了紧张的测序和分析工作。

2020年1月10日,复旦大学生物医学研究院张永振领导的协作团队完成了武汉新型冠状病毒基因组测序工作,并将序列结果发布在了网站上与全球公开,得到了全球的广泛赞誉。

2020年1月31日,WHO组织这种新型冠状病毒命名为2019-nCoV(2019 novel coronavirus),第七种人感染冠状病毒得到了一个自己的名称。

2020年,2月8日,我国将其命名为新型冠状肺炎,Novel coronavirus pneumonia,简称NCP。

2020年2月12日,国际病毒分类委员会(ICTV)将2019-nCoV更名为SARS-CoV-22,而WHO建议将NCP更名为COVID-19。

至此,SARS,MERS和COVID-19,成了我们人类史上不可磨灭的名字,以后会不会有更多的人感染性冠状病毒的出现?那么首先要弄清,这些新发现的冠状病毒是从哪里来的,我们接下来往下看第二章。

第二章、它从哪里来?

我们现在知道一共有7中可感染人类的冠状病毒,但实际上自然界的冠状病毒存在的非常多。在冠状病毒科下的4个属中,有15种不同的冠状病毒的存在。从1937年最早发现鸡,到后边的蝙蝠,蛇,骆驼,猪,猫,果子狸,穿山甲,夜鹰,文鸟等等许多动物上都有冠状病毒的踪影。

大家有没有发现这些感染动物的共同点?对,包括人类在内,所有的被感染对象都是脊椎类动物。这也是冠状病毒的一个特点。

冠状病毒的王冠并不是装饰品,而是他进攻细胞的瞄准器,或者说是一把钥匙。不同的冠状病毒的钥匙各有不同,但他们的钥匙只能打开部分脊椎动物细胞的锁。所以他们感染对象都是脊椎动物。

那么,既然最早的冠状病毒都是存在在脊椎类动物之中,那么包括SARS,MERS和NCP在内的这些新型冠状病毒又是怎么来的呢?总不能和孙悟空一样从石头缝里蹦出来的吧?

我们把时间线跳回到2004年。2002年开始的SARS感染,到2004年后在全球销声匿迹。但这事过去了就过去了吗?不!有这样一群人,他们在接下来的十几年时间里,走遍祖国的山川大江,持续的做着病毒猎手的工作,他们就是现在风口浪尖上的武汉病毒所研究员——石正丽和她的团队。

在SARS爆发初期,根据最早的流行病学调查发现,最早的11发病者都有着野生动物接触史,他们一般都是野生动物的运输者,交易者或者餐馆的服务员和厨师。

接下来科学家就把目光盯上了广东野生物动物的市场,一个一个动物的排查,最后发现在果子狸上检测出了SARS病毒,所以我们一度认为SARS是来源于果子狸。同时广东政府下令在广东范围内全面扑杀野生动物市场的果子狸,这对控制SARS疫情有了非常大的帮助作用。

但在疫情过后,科学家在对其他地区养殖和野生的果子狸中研究中,并没有检测到SARS病毒,而且在对果子狸做了SARS感染测试发现,它也会生病,也会致死,这就不符合一个病毒自然宿主的特性的。

那什么才是病毒自然宿主呢?自然宿主必须是长期携带这种病毒,而自身不发病,果子狸明显不符合这个要求。所以科学家们推断果子狸只是一个病毒的中间宿主。

那么真正的自然宿主是谁呢?这时候科学家把眼光放到了蝙蝠身上。

那么为什么要把目光放到蝙蝠身上呢?因为蝙蝠,在整个生物界都算是一个特殊的存在。而尤其是在上个世纪90年代爆发过两次病毒传染时间,由蝙蝠传染给猪,再由猪传染给人的尼帕病毒和从蝙蝠传染给马,再由马传染给人的亨德拉病毒,这两个病毒的自然宿主都是蝙蝠。那么,SARS会不会也是蝙蝠传出来的呢?

对研究病毒的学者来说,蝙蝠地位特殊。在哺乳动物中,是仅次于啮齿类动物的第二大类群,其种类占哺乳动物物种数的20%,在全世界分布范围广泛。蝙蝠也是许多病毒的自然宿主,包括埃博拉病毒、马尔堡病毒,狂犬病毒、亨德拉病毒、尼帕病毒等。由于蝙蝠特殊的免疫系统,携带病毒却极少出现病症。在漫长的进化历程中,蝙蝠成为了上百种病毒的自然宿主。

于是石正丽团队就开始大海捞针的寻找,最早他们通过8个月的摸排,检测了了广东和广西最常见的果蝠,然而一无所获。研究至此陷入了一个纠结中,是否还要做下去?

这时武汉病毒所另一个实验室开发了一种快速检测SARS抗体的试剂盒,他们建议石正丽要不要试试检测下蝙蝠群体有没有感染过SARS病毒,这样可以缩小范围。于是研究继续,在2005年的时候,团队在广西和湖北的三种菊头蝠体内找到了SARS的抗体,然后进一步检测发现这三种蝙蝠体内都存在着类SARS病毒,这成为寻找SARS源头的重要节点。

但他们此时发现的类SARS病毒并不是SARS病毒,他们的区别就在于最开始我说的,冠状病毒的皇冠并不一样。也就是他的钥匙与SARS钥匙不一样,感染不了人。

于是,他们团队开始追踪全国的蝙蝠,他们走遍了祖国山川大地。其中艰辛一言难尽。6年时间过去了,终于他们在2011年,在云南的一个山洞里的蝙蝠身上寻找到了与SARS非常接近的一种病毒,这种病毒的皇冠与SARS非常像,同样可以感染人类。

中华菊头蝠

至此SARS的源头路线逐渐清晰,在接下来的5年,他们守着这个山洞,频繁的在山洞里的蝙蝠采样,发现了15种不同的类SARS病毒。然后在这15个类SARS病毒里,发现了SARS病毒的所有基因组成分。

通过生物信息学的分析,SARS病毒极大概率就是这些类SARS病毒在蝙蝠体内重组基因重组出现的一个新病毒。

然后这些病毒从蝙蝠身上又传染给了云南当地的果子狸,而这些果子狸又被贩卖到广东进了市场和餐桌。至此,整个SARS的来源全部得到了解答。

但这已经是2017年了,距离非典爆发,已经过去整整的了15年。

那么大家可能会问,今天的主角不是新冠病毒吗?为什么我们要花如此长的篇幅解释SARS病毒的发现过程?

咱们现在把时间线还是拉回到2020年,在上文提到1月10日我们完成了对新冠病毒病毒的测序并公开以后,全国的科学工作者都相继展开了分析与溯源工作。

1月17日,南开大学生命科学学院高山等学者在《生物信息学》杂志发表文章“武汉 2019 冠状病毒基因组的生物信息学分析”,称溯源分析的结果支持武汉2019冠状病毒源自中华菊头蝠,并推断该病毒可能是冠状病毒的一个新变种,且变异快、宿主多,具有较强的宿主适应性。
1月21日,中国科学院上海巴斯德研究所郝沛研究员、军事医学研究院钟武研究员以及中科院分子植物卓越中心李轩研究员在《中国科学:生命科学》英文版刊登了关于新型冠状病毒进化来源的最新研究进展。研究者发现,“新型冠状病毒与SARS病毒和MERS病毒的基因序列平均分别有~70%和~40%的序列相似性,但它们与宿主细胞作用的关键spike基因(编码S蛋白)差异较大”,新型冠状病毒属于Beta冠状病毒属。
1月23日,中国科学院武汉病毒研究所石正丽团队发表了一项备受关注的研究,将新型冠状病毒的来源指向了蝙蝠。该研究报道了武汉出现的一种新型冠状病毒,并发现该病毒与SARS-CoV(非典)有79.5%的序列相似性,而与蝙蝠冠状病毒的同源性则高为96%,因此她推测新型冠状病毒可能来源于蝙蝠。相关论文于1月23日以预印本的形式在bioRxiv发表,并于2月3日在Nature杂志正式发表。

那么,我要问一句大家,为什么SARS病毒我们找了整整15年的源头,而新冠病毒我们只用了不到半个月的时间?

我认为,这里边最大的功劳,就要感谢石正丽和她的团队成员们。正是由于他们十几年的辛勤付出,填补了大量的蝙蝠体内类SARS病毒的毒株信息,让我们在这次病毒爆发后,避免了再次大海捞针式的摸排,可以迅速的找到病毒的源头!

而这次比较有意思的是,因为华南海鲜市场的环境被破坏,到现在我们都没有找到这个病毒的中间宿主,只能一边用生物信息学的方式进行比对溯源,一边撒网式调查野生动物的体内病毒情况。

我们怀疑过蛇,果子狸,水獭等等物种,最新的发现高度怀疑是穿山甲。但无论如何,只能说明一件事情,SARS给我们带来的教训并没有深入人心,石正丽团队辛苦的研究得出的结论也没有警醒世人。

武汉华南海鲜市场的野味菜单

杜绝野生动物非法食用和交易,停止野生动物的捕猎和贩卖,才是对我们人类最大的教训!

我国多位科学家的联名呼吁

第三章它要到哪里去?

要判断一个事物的未来走向,首先就要知道它现在的情况。

截止到今天(2020年2月16日),新冠病毒的感染患者超过了6万人,死亡病例也超过了1600例。已经远超过了SARS的影响范围,武汉更是进行了空前的封城管控。

那么,既然新冠病毒也是一个类SARS病毒,为什么它的传染力会强出SARS这么多呢?

这就要从他们的感染机制和传播机制说起了。

我们人体的细胞都有一层细胞膜包裹着,这层膜就像小区的围墙一样把细胞里边的成员保护进来,当然它也不是封死的,不然小区里的成员不都得饿死了。

在细胞膜上,有一种叫跨膜蛋白的物质承担着类似小区门卫的工作,他手上有一张通行名单,只有在名单上的物质才能进出这个小区大门。

病毒就像是一个恶人,吃着细胞的拿着细胞的还会把细胞杀死。所以细胞也不傻,当然不会让病毒进出。病毒是肯定不在可通行名单上的,所以很多的病毒在进入我们体内都会无功而返,很快被免疫系统搞定了。比如有十几种种冠状病毒,但是能感染人类的只有7种。因为很多病毒没有打开对应细胞的钥匙。

比如前2年特别火热的基因编辑婴儿事件,贺建奎采用了基因编辑技术破坏掉了人体的一个CCR5基因,而这个基因会控制着人体的免疫细胞来生成一种特殊的蛋白,这个蛋白刚好是HIV病毒入侵细胞所开的哪个锁。所以他的原理就是,我把锁给你弄没了,你有钥匙也进不来。

那么新冠病毒和SARS是怎么进入人体细胞的呢?还记得我们前边说过,他们的皇冠上有一种刺突,这次刺其实是一种蛋白质,叫S蛋白。它们可以通过这种蛋白作为一把钥匙,来打开一个叫ACE2的锁,打开这把锁以后它就可以堂而皇之的进入细胞体内。

但是其实新冠病毒的S蛋白和SARS的S蛋白并不相同,他们有4个氨基酸的构成是不一样的,也就是说这2把钥匙的构成并不一样,但巧合的他们组成了钥匙以后,样子却很类似。

而且经过科学家们的测试,这两种虽然构成不同但长相类似的蛋白质,他们的打开ACE2这个锁的能力还真差不多,只是SARS的能力更强一些。大概可以理解为,SARS是一个5年经验开锁老手,新冠病毒是一个3年经验的普通锁匠,但实际上ACE2只需要1年的菜鸟锁匠就能打开了。

那么,为什么SARS和新冠病毒都要盯上了ACE2这个锁呢?ACE2又是做什么用的呢?

ACE2是一种蛋白受体,中文叫做血管紧张素转换酶2,这个名字听起来挺绕嘴,其实他还有一个大哥叫ACE(血管紧张素转换酶),他们的生效机理还挺复杂,但是可以简单的说一下他们两个蛋白的作用,就是调节血压。ACE可以让血压增高,ACE2可以让血压降低。他们平时都在体内存在,彼此的数量达到一个动态平衡。

所以ACE2是一种人体必需的调节蛋白,很多细胞都会生成这种蛋白来进行调节生理机能。SARS和新冠病毒就可以通过绑定这种蛋白来进行膜融合,达到自己入侵细胞的目的。

那么为什么我们这次病毒感染常见的症状是肺炎呢?这是因为ACE2这种蛋白的分布是具有器官特异性的,它一般产生在上皮细胞组织里,比如粘膜,呼吸道,肺部,心血管和肠胃以及肾脏器官中。

新冠病毒和SARS都可以通过飞沫和粘膜传播,很容易就进入到粘膜或者呼吸道的上皮细胞中,然后通过ACE2蛋白受体进入到肺和呼吸道内开始复制和扩散。这时候人体就产生了肺炎的症状。

其实在这里我们还可以理解一些延伸性的东西,比如因为大量的病毒消耗了ACE2,导致ACE2的总量相对于ACE减少,客观性造成了患者的血压上升。所以临床发现使用降压药,降低ACE,可以有效的降低患者的临床反应。

同时,因为ACE2还会由肠胃和肾脏等器官细胞分泌,所以我们在病毒也会通过ACE2侵入肠胃的细胞内繁殖,所以有的患者会有腹泻的症状,粪便中也能检测出新冠病毒病毒,最新的研究也发现,部分患者的肾脏同样遭受病毒的攻击,会产生肾衰竭的症状,所以要提早预防肾衰竭等症状。同时因为心血管的细胞也会分泌ACE2,所以我们要特别提防心脏会被病毒攻击。

那么既然新冠病毒和SARS都是通过同样的渠道传播和感染的,感染能力也差不多,但这次新冠病毒的传播比能力SARS大这么多?

这就涉及到另一个问题,病毒的毒性和传播能力。

不同的病毒的毒性是不同的,像我们提到的7种冠状病毒中,MERS毒性最高,SARS其次,然后是新冠病毒,最后是那4种名字都记不得的病毒。

我们一般可以用致死率直观的提现病毒的毒性。这里加个流感给大家一个做一个对比:

MERS:35%>SARS:9.6%>NCP:0.17-4.2%>流感:0.1-0.2%>HCoV-229E , HCoV-OC43 , HCoV-NL63 , HCoV-HKU1

但他们的传播能力却是反过来的。除开那4个不记得名字的冠状病毒以外,新冠病毒第一,SARS其次,MERS最差。

MER<SARS<NCP<流感<HCoV-229E , HCoV-OC43 , HCoV-NL63 , HCoV-HKU1

那么原因是什么呢?其实很好理解,毒性越强的病毒,导致宿主死亡越快,病毒就缺少传播出去的机会,比如SARS发病就是重症,容易被发现和隔离,而且宿主死亡飞快,所以没有太多传播的机会。反而像新冠病毒这样,很多人不发烧,没明显症状的情况下,更容易不注意把病毒扩散出去。

一般来说,跨物种传播的病毒初期毒性都是非常强的,而在同种传播的病毒,随着一代代的传播下去以后,毒性会越来越弱,目前我们观测到包括致死率高的吓人的埃博拉在传播过程中都出现了毒性下降的情况。当然它也不会无限制的弱下去,太弱就会被免疫系统迅速消灭而不会传播。所以到最后病毒与宿主会打成一种默契的平衡状态。

所以通过上边的知识,我们知道了新冠病毒的现在,那么我们就可以对它的未来做出一些推测。它的未来目前看两种可能性最高。

第一种,就是像SARS这样,被迅速的隔离,彻底的失去扩散的渠道,随着宿主的死亡和痊愈者产生了抗体,彻底的消失了。

第二种,随着扩散传播,我们无法控制这种病毒的走向,然后感染范围越来越大,但毒性越来越弱,变成一种流感病毒或者更弱的感冒病毒。比如最早在美国爆发的病毒H1N1,因为美国的防控措施不利,演变成了一场全球灾难,每年都会在全球流行造成大量的人口死亡,成为了现在的甲流主力军。

所以为什么我们国家要执行这么严格的隔离和封城策略?就是试图避免第二种情况。把疫情尽量消灭在最初期,以绝后患。

通过以上的三个在章节的内容,希望大家能对新冠病毒的前世今生和未来都有所了解。我们为什么对这些新型病毒如此恐惧?多数是因为对未知的恐惧,我们不知道它的来源,不知道它的病理和毒理,不知道它的传播方式以及治疗方法,一切都是未知的,所以我们对它们产生了恐惧。

但当我们对它有一个充分的了解,有了充足的应对措施的时候,我们就能直面它。比如现在我们并没有人害怕流感,因为我们所有人都对流感很了解(最少自己是这么认为的)。而在上边的我提到的致死率数据来看,流感的毒性与新冠病毒的毒性是非常接近的,而传播力还会更强。所以为什么会害怕新冠病毒而不怕流感呢?还是因为对未知的恐惧与准备不足。

你们要知道,每年我们国家因为流感死亡的人数,比全年出车祸死亡人数还要高。

引用一段我们老乡说的话:我们遇到什么困难都不要怕,微笑着面对他,克服恐惧的最好方法就是面对恐惧,加油,奥利给!希望诸君都能平安的度过这次疫情。

首发腾讯医典

编辑于 2020-03-07

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