从「未见人传人」到超七万人感染:疾病初期,如何确定新冠病毒传染力?

从「未见人传人」到超七万人感染:疾病初期,如何确定新冠病毒传染力?

2002 年 12 月初的一天,深圳一家医院接诊了一名发热患者。

这名患者是在深圳做客家菜的厨师,姓黄,老家在广东河源。他来医院前已经发热、畏寒和全身乏力数天了。深圳医院给他打了几天吊瓶,不见好转。在之后的几天里,患者辗转了几家医院,医院也按照以往的临床经验对他进行治疗,然而情况却持续加重。12 月 17 日下午,他被急救车送到了广州军区总医院。

此时黄师傅已经神志不清了,第二天,他就上了呼吸机。

经过广总的全力救治,患者终于在 12 月底摆脱了呼吸机,并于 2003 年 1 月 10 日出院。

黄师傅在出院时可能没想到,这次生病,会彻底改变他和家人的生活。虽然当时没有医生知道它得的病是什么,又是什么病原体引起的这个病。

黄师傅的名字叫黄杏初,两个月后,他被「认定」为 SARS 零号病人。


2013 年 2 月的一天,上海一名 87 岁的老人因为发热到医院就诊。

通过一系列检查,结果很快出来了,老人得的是重症肺炎。上海的医疗水平在中国数一数二,然而虽然医护人员全力救治,老人还是在入院十几天后因病情加重去世。

时年 3 月,上海共有 2 名患者因为类似的情况去世。3 月 31 日,中国疾控中心从上海医院送检的标本当中,分离出了 3 株 H7N9 禽流感病毒。

流感(influenza)这个词,来自于意大利,是中世纪拉丁语 influentia(影响)的意思,当时人们将这个疾病归因为恒星运动的影响。今天我们知道流感跟恒星运动并没有什么关系,但流感病毒却是这个星球上最强大的病原体。20 世纪的西班牙大流感,杀死了地球上五千万人。

流感并非「普通感冒流行产生」,流感(influenza)和普通感冒(common cold)是两种完全不同的病,前者由流感病毒引起。

在流感病毒表面有两种最重要的糖蛋白,分别是血凝素(Hemagglutinin, HA)和神经氨酸酶(Neuraminidase, NA),HA 协助病毒进入宿主细胞,NA 协助病毒的后代逃离宿主细胞。医学界也根据不同流感病毒表面 HA 和 NA 的不同为它们命名,比如大家常听说的 H1N1、H5N1 和 H7N9 等。

流感不仅会影响人,也会影响动物,比如猪和鸟类。通常来说,动物的流感并不会感染人,因为流感病毒存在物种特异性,人身上没有动物流感结合的受体,就像一把钥匙开一把锁一样,你家的钥匙没法进邻居家的门。

在 2013 年的 H7N9 禽流感疫情中,中国确诊 148 人,死亡 48 人,这么高的病死率甚至超过了当年的 SARS。当时的人们最关心的两个问题是:这个病是怎么从鸟类传染到人身上的?这个病会不会人传人?


时间回到 2003 年。

随着 SARS 研究的深入,最初蔓延整个国家的恐慌慢慢消退,缓过神来的科研人员逐渐摸清了一些门路。

根据流行病学的资料,在黄杏初发病前二十几天,还有一位佛山的患者也得了相同的病。这位叫庞佐尧的村干部是我们目前能找到的最早的患者。

佛山和深圳,相距百来公里;厨师和干部,两人素昧平生。

随着研究的深入,从佛山、河源、江门到最后的韶关,广东省里 13 个地级市的首例患者都被找到了。这 13 人有男有女,有厨师、农民、工人和公务员。

然而,除了得的是同一种病以外,这 13 人之间再也没有其他任何联系。

而在这 13 人中,虽然感染的都是 SARS 病毒,但江门、东莞、湛江、汕尾和韶关这 5 个市的首发患者,他们甚至没有把 SARS 传染给其他人。包括河源的黄杏初,虽然后来治疗他的医护人员有 4 人被感染,但他的家人中一个得病的都没有,甚至黄杏初在老家的时候曾经找村里的医生看过病,而村诊所的医护人员也没有一个被感染。

但后来的统计资料证明,SARS 显然是个传染性很强的病毒,那一年中国有超过七千人确诊,在广东甚至出现了传染给一百多人的超级传播者。

为什么有人的 SARS 病毒容易传染,有些人的却相反?


十年之后,H7N9 禽流感疫情出现,人们最担心的一个问题就是:这个来自于野生鸟类的病毒,会不会出现人际传播?

和很多人想的不太一样,在医学上,证明一个来自于野生动物的病毒是否可以人传人,是一件很复杂的事情。

  • 如果一个病毒可以感染许多动物,可否证明它可以人传人?

不行,因为人体细胞不一定有动物病毒可以结合的受体。

  • 如果一个病毒可以感染许多动物,人身上也有它结合的受体,可否证明它可以人传人?

不行,因为病毒进入人体内之后人可能不会出现任何症状。

  • 如果一个病毒可以感染许多动物,人身上也有它结合的受体,并且结合之后人也会出现各种症状,可否证明它可以人传人?

不行,因为病人即便发病,也不一定会在体液或者呼吸道中排出病毒。

  • 如果一个病毒可以感染许多动物,人身上也有它结合的受体,并且结合之后人也会出现各种症状,我们还在人体的分泌物中也发现了大量活病毒,可否证明它可以人传人?

还是不行,因为可能只有由于这个人身上有特殊的基因,导致他对病毒易感。


所以,即便当时已经发现有少部分密切接触者出现被 H7N9 患者感染的案例,但无论是中国卫生部门还是 WHO 对于这个禽流感病毒的看法都是,它不容易人传人。

H7N9 疫情在数月后消退,中国共有一百多人感染,事实证明,这个病毒人际传播的能力确实较弱。

要确切证明一个病毒可以人传人,需要联合流行病学和分子生物学的研究结果。

前者分析现象,后者探究原理。


后来,通过分子生物学的研究,我们逐渐摸清了 SARS 和 H7N9 的真面目。

流感病毒和冠状病毒都是 RNA 病毒,本身并不稳定,极易突变。在环境压力下,野生动物身上的病毒不断突变,某些突变使得病毒偶然间获得了入侵人体的能力。这种不经意的变异,可能引发一场灾难。

自然来源的 SARS 疫情,在中国其实出现过两拨,第一波就是 2002 年底~2003 年初这一波席卷了整个中国的疫情,另外一拨是 2003 年底在广州的零星病例,后者可能记得的人不多了。

根据对这些 SARS 患者病毒的测序,研究人员发现了非常多不同的基因型,这些病毒株各有各的缺失突变和插入突变。你可以理解成这些病毒有爷爷辈的,有孙子辈的,还有曾孙子辈的。

而通过进一步的分析,SARS 病毒的 MRCA9(most recent common ancestor,最近共同祖先)推测是在 2002 年 11 月最早出现,这个结论与流行病学的统计资料一致,2002 年 11 月 16 日,一名佛山患者出现了 SARS 症状,这是我们目前能找到的最早的患者。

综合患者的动物接触史、二代传染情况、病毒变异速度,研究人员最终推测出这样一个传播链条

SARS 病毒的原始宿主(注:后来被证明是中华菊头蝠)→果子狸→最早期病人→病毒发生突变→早期病人→病毒发生重要突变→爆发传播→中晚期病人。

果子狸和产猫屎咖啡的麝香猫是一家的,都属于灵猫科

研究表明,SARS 病毒在刚从果子狸传染到个别人类时,并不需要太多变异,甚至不需要变异。而病毒进入人体后逐渐发生的突变,才是病毒传播能力加强的关键。

因此,在 SARS 从自然界传染到人的初期,人传人的能力很有限,疾病只发生在局部地区,这也让那时候的科研人员和老百姓对这个病产生了传染性不强的印象。


同样的,经过国内几所大学科研人员的联合研究,我们逐渐了解了 H7N9 是如何传染到人类身上的。

2013 年在中国感染了一百多人的 H7N9 是一种三源重配的病毒,其中 H7 来源于长三角家鸭,N9 来自韩国候鸟,通过候鸟到鸭再到鸡的两步重配而成。

H7N9 病毒原本只能结合鸟类细胞表面的受体,简单地说,这个病毒只能感染鸟类。但在自然界的演化过程中,病毒上 186 位氨基酸由甘氨酸(G)变成缬氨酸(V),病毒就获得了人源受体结合能力。

然而,即便可以从鸟类传染到人,H7N9 却很难像 SARS 病毒那样通过飞沫传播。无论是哪种流感病毒,想实现有效的人传人,都需要同时满足以下两个条件:

1. 流感病毒可以与人的呼吸道上皮细胞结合;

2. 流感病毒在人的呼吸道内可以有效增殖。

要实现这两点,禽流感病毒就需要有相应的基因变异,然而这些变异在 H7N9 上尚未被观察到,因此,H7N9 不容易通过飞沫传播。通过计算机模拟结果表明,在自然条件下,如果要通过基因突变使得 H7N9 完全获得人传人能力,大约需要 11 年的时间。

中国科学家们对于 H7N9 的研究硕果累累,阐明了 H7N9 感染人类的机制,发现关闭活禽市场可减少 97% 的人感染风险,救治经验纳入国家和世卫组织临床救治指南,创建了全球最大的传染病监测网和数据库, 这些成果被刊载在了《新英格兰医学期刊》、《柳叶刀》等顶级学术期刊上。2017 年,研究 H7N9 的几个团队共同获得了国家科学技术进步奖特等奖 。

在这些科学家中,有几位的名字在 3 年之后再次回到公众的视野。

李兰娟、高福,还有管轶。


2019年12月30日,武汉。

一位姓李的医生在班级群里发消息,提示同学们「一种很像 SARS 的疾病出现了」。

这个消息很快传遍了互联网,引发了人们的关注。一天之后,12 月 31 日,武汉市卫健委通报肺炎疫情,认为近期在本市发现的肺炎病例与华南海鲜城有关联,可能是病毒性肺炎,「未见人传人现象」。

1 月 11 日,武汉市卫健委再度发布消息,将不明原因肺炎的病原体初步判定为新型冠状病毒,「未发现明确的人传人证据」。

1 月 15 日,武汉市卫健委发布一篇题为《新型冠状病毒感染的肺炎疫情知识问答》的文章,措辞改为「不能排除有限人传人的可能」。但事态并没有那么乐观。

1 月 20 日,钟南山带队的国家卫健委高级别专家组进驻武汉。经过研究,国家队首次告诉大众,已经出现医务人员感染,明确表态病毒可以人传人。

随后,新冠肺炎疫情开始在全国范围内爆发,在正月的头几天,新增病例以每天超过 2000 例的速度增长,截至 2 月 26 日,累计确诊新冠病例已经超过 7 万人,医务人员确诊人数超过 3000 人,其中有 22 名医务人员不幸牺牲。

这个时候,再没有人猜测新冠病毒会不会“人传人”了。

如果民众早点知道这个突然出现的病毒会人传人,也许会恐惧,也许会早点采取更严格的防护措施,也许就不会有万人宴了,也许我们就不至于陷入今天这样一个境地。

在亿万年的物种进化过程中,恐惧是最重要的情绪反应之一。恐惧是一种本能,它告诉我们如何防御。


加缪在《鼠疫》一书中写下,「人类能在这场鼠疫和生活的赌博中,赢得的全部东西,就是知识和记忆。」

如果我们打开上帝视角,结合 SARS 和 H7N9 的防控经验回顾新冠疫情,我们是否能够在初期判断这种新发疾病存在人传人现象?假如时光倒流,我们有可能躲过这场劫难吗?

让我们我们回到上文提到的两个要素,分子生物学证据和流行病学证据。

首先是分子生物学证据。在 1 月 5 日,上海公共卫生临床中心就从武汉寄过去的肺炎患者标本中检测出一种新型的人类冠状病毒,并获得病毒全基因组序列。1 月 11 号,武汉卫健委根据检测结果宣布,病原体是新型冠状病毒。

新型冠状病毒的电镜照片,图源:中国疾病预防控制中心


这是我们发现的第七种可以感染人类的冠状病毒,前六种中有四种是引起感冒症状的 229E、NL63、OC43 和 HKU1 冠状病毒,还有两种是大名鼎鼎的 SARS 和 MERS——此前发现的所有人类冠状病毒,早已被证实都可以人传人。

我想起一道简单的逻辑题:已知猫都有四条腿,而汤姆是一只猫,请问汤姆猫有几条腿?


再看流行病学方面。下图是截至 1 月 1 日华南海鲜市场被关闭时,武汉最早 41 名患者的统计情况。其中,纵坐标表示患者例数,横坐标表示对应的发病日期。红色色块表示患者有到过华南海鲜市场,蓝色则表示没有。

如图所示,在最初的 41 名患者当中,有 14 人并没有接触过华南海鲜市场,甚至在 12 月 1 日确诊的第一例患者也没有去过。

我们再做一个对比,看看那些不易出现人传人的病毒表现出来的流行病学特征如何。在 2014 年浙江感染 H7N9 禽流感的患者当中,有 90.2% 的人都有活禽市场或者活禽暴露史。而新冠病毒作为一种怀疑来自于野生动物的病毒,却有相当数量的患者很可能没有接触过野生动物。

但是即便已经有了分子生物学和流行病学的一手证据,「未见明显人传人」的说法却一直坚持到 1 月 20 日国家队入驻武汉。此时,疫情已经全国蔓延。



即便时光倒流,我们可能也无法躲过这场劫难。证据再多,也不敌视而不见。

眼看他起高楼,眼看他宴宾客,眼看他楼塌了。


疫情尚未过去,诸君仍需努力。请记住为我们殉职的 22 名医务人员,永远不要忘记,我们曾经为一些错误付出过多么沉重的代价。



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资料来源:

1.Human to human transmission of H7N9 Limited transmission between humans is not surprising. Animal influenza virus infections in humans: A commentary

2.Clinical features of patients infected with 2019 novel coronavirus in Wuhan, China

3.Avian-to-Human Receptor-Binding Adaption of Avian H7N9 Influenza Virus Hemagglutinin

4.Zhou, L., Chen, E., Bao, C., Xiang, N., Wu, J., Wu, S....Li, Q. (2018). Clusters of Human Infection and Human-to-Human Transmission of Avian Influenza A(H7N9) Virus, 2013–2017. Emerging Infectious Diseases, 24(2), 397-400. Clusters of Human Infection and Human-to-Human Transmission of Avian Influenza A(H7N9) Virus, 2013–2017.

5.吕华坤, 龚震宇, 孙继民, 孔令杰, & 陈直平. (2014). 浙江省人感染h7n9禽流感疫情特征与活禽市场休市的影响分析 Epidemic characteristics of human infection with avian influenza a (h7n9) virus and influence of closure of live poultry markets on the epidemic in zhejiang. 疾病监测, 029(009), 700-703.

6.何剑峰, 彭国文, 郑慧贞, 罗会明, 粱文佳, & 李灵辉, et al. (2003). 广东省13市传染性非典型肺炎首发病例流行病学分析. 中华流行病学杂志, 24(5), 347-349.

7.郑志新. (2014). 动物流感病毒与人类流感病毒的相互关系. 北京农业(30), 189-190.

8.于玉凤, 郭晓兰, 王颖, 周俊梅, 方丹云, & 曾谷城, et al. (2013). H7n9禽流感病毒对人类致病的分子基础分析. 中山大学学报:医学科学版, 34(5), 657-665.

9.南风窗:谁愿尝尝黄杏初的三杯鸭?

10.新京报:上海2人感染H7N9禽流感死亡系全球首例

11.章国卫. (2004). 严重急性呼吸道综合征(SARS)的分子流行病学研究. (Doctoral dissertation).


*本文已授权丁香园公众号独家发布。*

编辑于 2020-02-27

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