Nature comm. | 怀孕可降低患乳腺癌风险,或是通过表观遗传重编程

Nature comm. | 怀孕可降低患乳腺癌风险,或是通过表观遗传重编程

原创 德尔 图灵基因 今天

来自专辑 前沿分子生物学机制


前沿分子生物学机制(65)

撰文:德尔
IF=11.878
亮点:怀孕会重新编程小鼠乳腺上皮细胞(MEC)中的染色质增强子,并影响致癌转录因子cMYC的转录输出。
怀孕的各个方面都与降低患乳腺癌的风险有关。早年有足月妊娠,出生数量增加,先兆子痫病史以及更长的母乳喂养时间都可导致患乳腺癌的风险变小。但原因尚未可知。来自冷泉港实验室(CSHL)的研究人员最近发现怀孕会重新编程小鼠乳腺上皮细胞(MEC)中的染色质增强子,并影响致癌转录因子cMYC的转录输出。
Camila dos Santos是CSHL的助理教授,也是该论文的通讯作者,致力于研究怀孕期间出现的信号如何改变基因表达,这些变化如何影响正常和恶性乳腺发育,以及提供妊娠保护作用的分子细节。
该发现发表在《Nature Communications》上,题为“Pregnancy reprograms the epigenome of mammary epithelial cells and blocks the development of premalignant lesions”。



作者写道:“我们的研究结果揭示了MEC调控环境的表观遗传学改变,能够响应妊娠激素重新激活妊娠诱导的程序。” 他们指出,这些程序影响了对癌基因过度表达的恶变前病变的发展。
怀孕会导致成年女性的MEC发生一系列细胞和分子变化。例如,怀孕会关闭cMYC基因(一种致癌转录因子)。研究小组更具体地发现,“诱导MECs的顺式调控活跃态势的扩展,在体内和体外再次暴露于妊娠激素的过程中影响妊娠相关程序的激活。”
dos Santos解释说:“怀孕本身改变了DNA区域的开放或封闭方式。” “就像溜溜球一样,核小体就好像是溜溜球的中心,它是一束保护DNA的蛋白质。当释放悠溜溜时,会得到一个字符串,它代表DNA的一部分已打开。而且由于它是开放的,转录因子可以结合并开启或关闭基因。如果您将溜溜球拉回去,一切都会进入溜溜球内部。这就是我们所谓的封闭染色质,因此转录因子不能在那里结合。”

当乳腺细胞保持悬浮状态时,那它们此时处于“衰老前”状态,这是细胞生命周期中处于垂死、存活和潜在癌症之间的时刻。作者写道,cMYC过表达“将妊娠后的MEC驱动到衰老状态,对此状态的扰乱会增加恶性表型的变化。”
dos Santos说,衰老的细胞“处于灰色区域,没有生长或死亡。” 根据细胞被推动的方式,它们可以保持衰老、死亡或生长过多而变成癌细胞。“这是一个非常强大的系统,但是可以将其弄乱。如果搞砸了,那就是癌症的发展。现在,我们可以研究如何防止衰老细胞受到干扰。”


根据dos Santos的说法,这是显示正常发育过程(例如怀孕)可以抑制细胞与促癌基因相互作用的少数例子之一。她总结道:“关闭了癌基因,与此同时,导致该细胞死亡的基因被打开了。我们相信这些信号是这些细胞不会转变成癌症的关键因素。”



该小组使用诱导型cMYC过表达来证明“妊娠后MEC对cMYC诱导的下游分子程序有抵抗力,这种反应会延缓癌症的发生,但不会干扰正常的妊娠诱导的表观基因组情况。”
总之,他们的发现为妊娠后MEC中的细胞自主信号提供了进一步的见解,这些信号支持基因表达、细胞活化和对恶性发育的抵抗。
教授介绍
Camila O. dos Santos博士目前就职于冷泉港实验室,她的实验室研究了正常和恶性乳腺发育的表观遗传调控,重点是妊娠带来的改变。显着的变化标志着青春期前后的乳腺发育阶段,但是与妊娠相关的变化对细胞功能,组织重组和乳腺癌易感性影响最大。她的小组最近发现,乳腺对第二次怀孕的反应与对第一次怀孕的反应不同,并且伴随着DNA甲基化的变化。这些发现表明,怀孕改变了乳腺细胞的状态,并且可能永久改变它们对下一次怀孕的反应。dos Santos和她的团队目前正在与人类乳腺组织类器官一起研究,以观察人类组织的行为是否类似于小鼠。她还将因怀孕而改变的细胞移植到从未怀孕的小鼠体内,以确定改变后的细胞是否会影响未怀孕的环境。两项实验均提出了新的药物靶标。
参考文献1. Feigman, M.J., Moss, M.A., Chen, C. et al. Pregnancy reprograms the epigenome of mammary epithelial cells and blocks the development of premalignant lesions. Nat Commun 11, 2649 (2020).

发布于 05-31

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