移花接木之  流感新药 抗 埃博拉?

移花接木之 流感新药 抗 埃博拉?

神通广大的T-705

引子:今日新闻:抗流感药有望尝试对付埃博拉?

当然,不排除是日本富山化学工业公司的宣传公司的炒作。

新闻中的重点是已经在日本得到上市批准的一种抗病毒新药法匹拉韦favipiravir),也称之为T-705,学名:6-氟-3-羟基-2吡嗪羧酰胺


法匹拉韦作为新型抗流感药于今年3月获批在日本制造销售,商品名是Avigan。在美国,富山化学工业公司于2007年申请对该药进行临床试验,以确认其作为抗流感药物的疗效。目前,这一临床试验已进入最终阶段

由于目前埃博拉疫情迅速蔓延,美国卫生部门正准备加速审批是否用法匹拉韦开展抗埃博拉病毒临床试验。

目前,世界上还有其他个别药物被认为有望用于治疗埃博拉出血热。由于法匹拉韦在日本已批准上市,所以其批量生产的时间在这些“希望药物”中可能最早


原理上来说,下面这段话没错,favipiravir应该可以抑制埃博拉病毒增殖的

富山化学工业公司的研究人员表示,由于流感病毒和埃博拉病毒类似,都是RNA病毒,所以法匹拉韦有可能阻碍埃博拉病毒在细胞内增殖,从而遏制感染。

化学结构:

那么这种药是如何发挥作用的呢?有高中生物底子的应该知道人体的遗传物质是DNA,DNA是脱氧核糖核酸,而流感病毒的基因组是RNA,是核糖核酸。两者唯一的区别是四种碱基上联接的五碳醛糖的不同。下图左边四幅图即为RNA所用的四种核苷:腺嘌呤(A)、尿嘧啶(U)、胞嘧啶(C)和鸟嘌呤(G)。T-705,简而言之就是一种碱基类似物

【右下角图片摘自:Mechanism of Action of T-705 Ribosyl Triphosphate against Influenza Virus RNA Polymerase

【右上角图片摘自toyama-chemical公司:Infectious Field


作用机制:

《生物化学》上最重要的一句话大概就是“结构决定功能”了。T-705具有什么样的结构就基本确定了它会有什么样的功能了。T-705虽然长的像嘧啶,但是,实验中发现,外源添加嘌呤可以弱化T-705的抗病毒效果,说明T-705在细胞里面是被当做嘌呤来用的。那么既然是嘌呤的类似物,那么人体会不会也错用这个类似物呢?那岂不伤敌一千自损八百?副作用大大的?

上图表示的是T-705抑制人和流感病毒的(脱氧)核糖核酸合成酶的浓度,可以看到,要达到抑制人自己的合成酶的浓度很高很高,而抑制流感病毒的核酸合成酶所需的浓度极低,所以,这种药的副作用应该比较小。为什么呢?【我在只有病毒 DNA 或 RNA 的情况下是否能复制完整的病毒出来?的答案里有提到,这里简单说两句】RNA病毒产生RNA的时候是以它自己的RNA为模板的,而人只有从DNA复制成DNA或者从DNA转录成RNA(回忆起中心法则没有?),而根本不可能从RNA产生RNA。所以流感病毒和人的核酸合成酶是完全不同的体系。所以效果是要好于现在临床上用的利巴韦林的。

而T-705进入细胞后,会被细胞的酶进行三磷酸化(核糖上面加了3个磷酸),这是正常的,因为细胞把这东西当成核苷了,但是下一步时,只有病毒的核酸合成酶误以为这是正常的三磷酸核苷(GTP), 就把这拿来用了,但不知这东西盖头下是个鬼脸,用了之后就嗝屁了,病毒的千秋万代大业到此戛然而止,更不用提后续的组装、释放步骤了。

【摘自:Favipiravir (T-705), a novel viral RNA polymerase inhibitor

上图说的就是T-705的作用,图中还有两种抑制流感的药,一种是Oseltamivir,大名鼎鼎的达菲,用来抑制病毒释放的。还有一种现在的流感病毒基本都是对此耐药的Amantadine,金刚烷胺,抑制病毒的M2蛋白进而导致病毒不能脱壳入胞的一种抑制剂。


说来说去,这东西都是用来治疗流感的呀,和埃博拉有什么关系?

T-705抑制沙粒病毒科成员效果:

T-705抑制布尼亚病毒科成员效果:

此外,实验还证实T-705能够抑制黄病毒科的西尼罗病毒、黄热病毒,口蹄疫病毒还有甲病毒科的成员。由此可见,T-705确实是抗RNA病毒的高手。关键是已经通过了美国的二期临床实验,完成了日本的三期临床试验,并拿到了日本的新药证书。果如新闻中所说,现阶段可以期望的抗病毒药,估计非T-705莫属了。

批准的药有会产能。而且流感是个大市场,所以产能会更高。


参考资料

Favipiravir

T-705 (favipiravir) and related compounds: Novel broad-spectrum inhibitors of RNA viral infections

Favipiravir (T-705), a novel viral RNA polymerase inhibitor

Infectious Field

抗流感药有望尝试对付埃博拉? --生物医学--新闻 --生物360 --中文生命科学界资讯站


【关于正在研制的抗埃博拉病毒新药详情请戳Hydro Ding的:埃博拉病毒性出血热潜在治疗方法和疫情更新(08/04/2014) - 流行病观察 - 知乎专栏


于2014.08.11


2014.09.04 补——

编辑于 2014-09-04

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