学习与记忆(一): 海马功能在陈述性记忆形成中的作用

学习与记忆(一): 海马功能在陈述性记忆形成中的作用

一、不同脑区执行着不同的功能

Phineas Gage 是神经科学界的经典人物。他不是哪位了不起的研究者,而是一位受过脑部创伤的铁路工头。1848年9月13日下午,由于工人们工作疏忽,Gage在引爆大石块时出现意外,用来点燃引线的铁棒被炸出,从颧骨下方刺入他的左脸颊,从头顶贯穿飞出。Gage奇迹般生还,三周后便能自由行动了。但是他从此好像变了一个人,不再认真负责、与人和善,而变得粗鲁不堪,自以为是,甚至还施行家暴。

1861年,神经语言学家Broca遇到了病人Louis Victor Leborgne。这位病人先前患过癫痫,后来丧失了正常发声说话的能力,仅能重复发出一个音节“Tan”,因此之后他一直被称作“Tan”。Tan无法正常沟通,惯用的右手也无法正常写字或者做手势,但他似乎仍旧保持着正常的智力和感知力,能用左手进行表达。他去世后,Broca检查了他的大脑,发现额叶区后下回,也就是Brodmann第44、45脑区,有一块相当大的损伤。

Broca还遇到许多位类似出现语言功能受损的病人,他们中大多数都有着和Tan相同的脑区损伤,也就是后来所说的Broca区。这些脑损伤案例使人们产生了“不同脑区可能有特定功能”的设想。


二、海马记忆功能的发现

可能很多人,甚至是心理学和神经科学的学生,对William Scoville这个名字都感到陌生。他是一位神经外科医生。但若提起他的一位病人,许多非本专业的学生都会说“啊,我知道这个人!”

这位著名的病人就是H.M.。2008年12月5日,H.M.因呼吸困难去世,享年82岁。他的真实姓名才终于被公开:Henry Gustav Molaison。

H.M. 在12岁时从自行车上摔下来,逐渐发展出了癫痫,并在18岁之后情况越来越糟,最终在21岁时接受手术,由William Scoville医生切除了大脑双侧的内侧颞部,包括海马及邻近结构。当时人们对海马结构一无所知,并不清楚它有什么功能。事实上,哪怕到今天,颞叶部分的癫痫病灶都是可以切除而不影响到病人的正常生活。

令人意外的是,术后H.M.出现了顺行性遗忘症。也就是说,他记得以前发生的事情,但是无法记住术后发生的事情。更具体地说,他无法将记忆从工作记忆(working memory)储存到长时记忆(long-term memory)中。

所谓工作记忆,指的是一种对信息进行暂时加工和贮存的容量有限的记忆系统。它的储存时间短,容量较小。当H.M.进行一些认知活动,比如,让他进行记忆一串电话号码,他可以通过语音回路不断重复这串数字,而一旦中途出现干扰或打断,比如叫他的名字,让他喝口水,那之后他就记不起刚刚发生了什么。就好像工作记忆被清空了。

Scoville医生与他见面的数十年间,每一次见面都要做自我介绍。

你可能会产生一个问题。H.M.从接受手术到病逝,经历了六十载岁月,他的容貌肯定会衰老、发生变化,而他的记忆却停留在二十一岁接受手术的前一天,甚至不知道自己失忆。那他早上起床照镜子的时候不会觉得奇怪吗?

他是这么说的:此刻,一切看起来如此明了,但之前发生了什么?让我忧虑不已的正是此事。我感觉像是从一场梦中醒来,而就是不记得梦见了什么。

At this moment everything looks clear to me, but what happened just before? That's what worries me. It's like waking from a dream. I just don't remember

H.M.的思想觉悟好像很高,他还说:“我总觉得自己可能接受过一次手术,不知怎地失去了记忆。我一直想弄明白发生了什么,并且时时都在想这件事。”

What I keep thinking is that possibly I had an operation, and somehow the memory is gone...I'm trying to figure it out I think of it all the time…

可过了一会儿,他又会说:“我不记得了,但是这并不令我烦忧,因为我知道即使他们给我进行过手术,他们也从中学到了很多。这就能帮助其他人了。”

I don't remember this, and it isn't worrisome in a way to me, because I know that if they ever performed an operation on me, they'd learn from it. It would help others.

巧合又有趣的是,H.M.的名字缩写,恰好是“海马与记忆“的首字母组合(Hippocampus and Memory)。


三、H.M.:并非丧失所有记忆

经过更具体的研究,人们发现,H.M.的记忆功能并不是完全被清除了。

海马切除使H.M.在术后无法获得新的陈述性记忆,比如语义记忆(事物命名等事实记忆)和情景记忆(对事件的记忆),但他仍然可以获得非陈述性记忆程序性记忆。比如在词干补笔测验(给出单词中的几个字母,要求补笔成词)中,虽然H.M.不记得前一天看过什么单词,但是在第二天的测验中,他会写出前一天看过的单词。用学术的话来说就是,启动效应(priming effect)仍然起作用,这表明内隐记忆(implicit memory)相对完整。再比如,他也能够学会打高尔夫球(程序性任务)和镜像追踪(肌肉运动记忆)等任务 (Kandel et al., 2013)。

后来研究者们发现,启动效应与新皮层(Neocortex)关联;程序性记忆与纹状体(Striatum)有关;联想记忆中的情绪应答(emotional responses)与杏仁核(Amygdala)有关,骨骼肌运动记忆与小脑(Cerebellum)有关;非联想记忆则与反射(Reflexes)有关

  • 海马对工作记忆的影响

海马(或称内侧颞叶)与工作记忆无关,后者是前额叶皮层(prefrontal cortex)的管辖范围。

  • 对远事记忆的影响

海马与已存在的长时记忆的存储和提取无关,即与肥皂剧经典款的退行性遗忘无关。

四、海马结构的输入与输出


海马结构

海马的旧称叫做Cornu Ammonis,意为太阳神阿蒙之角,现在仍沿用其缩写“CA”指代海马结构的不同部分。海马结构主要包括齿状回(dentate gyrus,DG)、CA3、CA1下托(subiculum)四个结构。曾经的CA2部分,位于CA3和CA1之间,其锥体细胞偏像CA3,在研究中被忽略或并入CA3讨论。曾经的CA4后被发现就是齿状回本回。见上图(Hippocampus proper)。

信息输入始于单一模块或多模块的联合区(unimodal and polymodal association areas),接着投射到鼻周皮层(perirhinal cortex)和旁海马皮层(parahippocampal cortex),上述两个结构再投射到内嗅皮层(entorhinal cortex),内嗅皮层会分别投射到海马的四个部分,但主要的投射路径是到达齿状回CA1区(见下图)。

陈述性记忆信息到达内嗅皮层后,主要有两条通路。一条为直接通路(direct pathway),由内嗅皮层第III层神经元直接投射到CA1区神经元,为单突触通路。另一条为间接通路(indirect pathway),,由内嗅皮层第II层神经元先投射到齿状回(DG)中的颗粒细胞(granule cells),经由苔状纤维(mossy fibers)投射到CA3区神经元,再通过谢氏侧支(Schaffer collateral pathway)抵达CA1区神经元 ;整个通路为三突触通路(Kandel, et al. 2013)。

在陈述性记忆中起重要作用的海马回路(Kandel et al., 2013)

CA1区神经元向下托(subiculum)输出,一路回传至与输入相同的新皮层脑区。也就是说,来自联合区新皮层的广泛投射汇聚于海马,再由海马投射回相应新皮层区域(Purves et al., 2014)。实验中发现,想像之前看过的图片,会激活知觉该图片时相同的脑区。


五、记忆(系统)的巩固

记忆是如何形成的?概括来说,首先,皮层模块与海马区域建立联结;接着,在海马的参与下,皮层模块间逐步建立联系;最后,皮层模块与海马的联结被消除,只留下皮层模块间的联系。记忆就这样形成了。

按照时间成分来划分记忆结构,大致可以分为这么几个阶段:

1. 记忆的获得(Acquisition),即从不到一秒的即时工作记忆(immediate memory;应该是心理学上通称的“感觉记忆”)变为几秒到几分钟长的短期工作记忆(short-term memory)。

2. 记忆的编码(Encoding),即从短期工作记忆变为几分钟到几小时长的中期记忆(intermediate memory)。在这个过程中发生了蛋白质修饰(protein modification)过程。

3. 记忆的巩固(consolidation),即从中期记忆变为持续几天长的长时记忆(Long-term memory)。该过程需要蛋白质合成(protein synthesis),也需要睡眠(sleep)。这大概说明了在学习这件事上,熬夜事倍功半。

4. 记忆的长时储存(long-term storage),即记忆从长时记忆变为远事记忆(remote memory)的过程,需要睡眠。

5. 记忆的遗忘(forgetting)。从某种角度上来说,遗忘是必要的。这是为了避免过度消耗能量。毕竟维持一条记忆通路也是需要花很多ATP、氧气、离子等物质的。

6. 记忆的提取(retrieval),即从长时记忆中将记忆提取到工作记忆的过程。在记忆的巩固阶段也需要提取记忆。


六、记忆可靠吗:再巩固理论

记忆往往并不是按真实样子被记录的。这大概反映了一种演化上的适应性。它的形成依赖于我们在记忆当时所做的联想,它是真实事件的有色提炼,也就是说,记忆依赖于事件所发生的语境。而且,记忆不是一尘不变的,它总在被我们的大脑修修改改。

故事转述就是一个很好的例子。给被试呈现一段叙事性文字,之后让被试复述这个故事。前后进行对比,许多细节,甚至是大的情节都发生了改动。大脑不是机械地记忆故事,而是加入了自己的理解,记忆的是理解之后的故事。

这种记忆的可塑性是错误记忆(false memory)的来源,也是暴露疗法得以起效的原因。那么,已经存在的记忆究竟是如何被修改的?

这就涉及到记忆的再巩固理论(the reconsolidation theory)。我们先来看看一个有关小鼠恐惧记忆的研究(Nader et al., 2000)。

话说,动物无法说话,我们人类怎么确定它们是否有恐惧的感觉呢?许多动物在遇到危险、感到害怕时,会出现冻结行为(freezing)。它会呆在原地一动不动,好像被定住了一样。研究者利用它们的这种行为特性来研究恐惧。

  • 实验第一部分

在实验的第一天,将小鼠放入一个箱子里,用箱子上方的摄像头对它的行为进行录像和分析。这时,由于来到陌生环境,按照小鼠的天性,它会不断的进行自由探索。

这时如果给它一个足底电击(foot shock),同时呈现一个声音刺激,它就会立刻出现冻结行为。

接下来,让它回到自己的笼子(home cage)里,照常养着。第二天,再把它放到相同的实验箱里,仅仅呈现一个声音刺激,会观察到什么呢?

很简单,它会出现冻结行为,与第一天相比较的话,差异非常大。因为它对这个实验箱已经形成了恐惧记忆。另外提一句,恐惧记忆在杏仁核内形成。由于杏仁核在演化历程上较为古老,所以这种记忆非常牢固,往往只要经历一次或两次就足以习得恐惧。这是具有演化适应性的。

  • 实验第二部分

接下来,实验者仅对实验做了一点小改动,在足底刺激后的1~2个小时就进行恐惧测试。它还会对恐怖实验箱有记忆吗?

如果在给予足底电击前给予蛋白质合成抑制剂,电击后1~2个小时进行恐惧测试,结果相同吗?

两个问题的结果都是肯定的。结论:在电击后1~2小时内的记忆加工不涉及蛋白质合成。

但是,24小时后,经过一次睡眠,再进行测试,小鼠还记得吗?

如果电击前注射了蛋白质合成抑制剂,那么小鼠就记不得了。因此我们现在可以下结论说,长时记忆是依赖于蛋白质合成的记忆,它需要蛋白质合成才能发生。

  • 实验第三部分

如果在第一天电击时给予蛋白质合成抑制剂,第二天在箱中呈现声音刺激,小鼠不会出现冻结行为,第十天在箱中进行恐惧测试,也不会出现冻结行为。

这都很好理解。那么,如果实验在第二天才给予蛋白质合成抑制剂,且不把它放到箱子里,直到第十天才放回实验箱中呈现声音刺激做恐惧测试,小鼠还会有恐惧记忆吗?

再问,如果第二天是在实验箱中给予的蛋白质合成抑制剂,小鼠还会记得恐惧吗?

实验结果是,若第二天不在箱子中,则第十天时会出现冻结反应;若第二天在箱子里,则第十天时不会出现冻结反应。

这两者的区别在于,后者在第二天出现了环境线索发生了记忆的提取。记忆被提取后的再巩固过程被抑制,最终导致它无法记住这段恐惧记忆。这就好比,我们的记忆储存在硬盘里,需要使用时把文件拖拽到内存中,正常的再巩固过程会在使用完之后把文件重新放回硬盘中;如此一来,记忆仍然保留。但如果在把文件从内存放回硬盘的过程中拔掉连接线,那么这份文件就无法正常储存回硬盘里;因而记忆没有被保留下来。

而对于不在恐惧箱内的情况而言,没有发生记忆提取,蛋白质合成抑制剂影响的是其他的记忆过程,与硬盘中保存得好好的文件没有一毛钱关系。于是小鼠当然还记得接受电击时的那种恐惧。

也就是说,再巩固过程需要不断的蛋白质合成,中途若有中断,那也无法形成稳定记忆

七、海马内的认知地图

研究者们发现,出租车司机的海马容量要比普通公交车司机的大,并且其容量大小与出租车司机驾驶年龄呈现正相关。这可能是因为出租车司机脑海中记忆的地图要比公交车司机大、详尽和丰富。当然,现在或是再往后十年,重做这项研究,也许就找不到多大的差异了——现在大家都有导航系统了!不认路也能开。

后来的研究使用正电子发射断层扫描技术(Positron emission tomography, PET)接着发现,海马确实参与了空间记忆(spatial memory)。2014年的诺贝尔生理学奖就颁发给了发现海马位置细胞和网格细胞的John O'Keefe, Edvard Moser和May-Britt Moser。

1971年,O'Keefe在海马的CA3区和CA1区内发现了位置细胞(place cell)。一个特定位置细胞会在个体进入特定的位置区域时,激活达到最强;该位置称为细胞的位置域(place field)。个体在进入新环境后的几分钟内,位置域就会被确定下来,并且可以稳定存在几个星期到几个月(Kandel et al., 2013)。

O'Keefe的发现验证了心理学家托尔曼(Edward Tolman)在早前发表的假说,即大脑中一定有一个区域能够表征外部环境。不过,位置细胞所表征的环境不是以自我为中心的,而是以环境为中心来表征的。

后来在2005年,Edward和May-Britt及其同事在内侧内嗅皮层发现了网格细胞。!网格细胞对应于一个特定的空间位置发生重复性规律放电,这个相对狭小的空间范围称为网格细胞的放电野,多个放电野相互交叠成一个个节点,即网格节点。


八、巧妙的空间记忆研究范式:迷宫

研究者主要使用反射状多臂迷宫、Barnes迷宫、Morris水迷宫来进行空间学习相关实验。其中使用最广泛的是Morris水迷宫。

水迷宫是一个大的圆形水池,池中有一个平台。动物出于天性,在下水后会立刻寻找平台上岸。水迷宫实验主要有两个版本:平台隐匿于水面之下,动物需要靠房间或其他环境线索(contextual cue)来寻找平台,该过程涉及海马学习;平台在水面上,插有旗子或其他标志物,动物可通过直接的视觉线索来寻找平台,该过程不涉及海马学习,而可能使用新皮层等其他回路。

经过一段很短的训练后,动物从下水到上岸的时间逐渐缩短到某个稳定值。

如何确认动物是在使用海马内的认知地图来搜索平台呢?训练之后,研究者撤掉平台,观察动物的运动轨迹。

若实验动物下水后直奔训练时平台所在位置而去,并且在该位置附近来回游动,说明它确实用海马的认知地图记住了平台的位置。如果实验动物下水后在水迷宫各个区域的停留时间没有显著差异,那么它并没有记住平台位置,没有运用到海马记忆学习。


参考文献:

  1. Hudspeth, A. J., Jessell, T. M., Kandel, E. R., Schwartz, J. H., & Siegelbaum, S. A. (Eds.). (2013). Principles of neural science. McGraw-Hill, Health Professions Division.
  2. Purves, D., Augustine, G. J., Fitzpatrick, D., Hall, W. C., LaMantia, A. S., McNamara, J. O., & White, L. E. (2014). Neuroscience, 2008. De Boeck, Sinauer, Sunderland, Mass.
  3. Nader, K., Schafe, G. E., & Le Doux, J. E. (2000). Fear memories require protein synthesis in the amygdala for reconsolidation after retrieval. Nature, 406(6797), 722.
  4. en.wikipedia.org/wiki/H

发布于 2018-03-08

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