洪言若轻
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科普时间:“硬”战20年

科普时间:“硬”战20年

1998年的春天来了,春天并不安分。

进入这一年的4月,《泰坦尼克号》大陆公映,万人空巷,与其说是青年们憧憬浪漫爱情,倒不如承认其实露丝裸露的波才更有吸引力,潜伏的性压抑立即被引爆,人们眼中看到的、耳中听到的、心中想到的都是女主角丰腴的胴体,谁能料到20年前全民批判《大众电影》接吻剧照的中国,如今也能虽羞涩却也坦然面对这样的场景了呢?(1)

引起全民大讨论的电影剧照,来自英国电影The Slipper and The Rose(中译名:“水晶鞋与玫瑰花”)

但是,解放思想并不总是那么容易。

和电影院的火爆相比,中国国家药监局略显空荡的会议室却要显得有些冷冰冰,在这一年随后的一段时间内,专家委员会将和辉瑞(Pfizer)大中华区的主要高管们反复磋商一项可能影响未来数十年的项目。西地那非(sildenafil) 的社会影响会不会不好?!这是几位药物审评专家反复提及的问题,对此,即便是准备十足的辉瑞团队,也找不到合适的回应话术…会议几次三番,辉瑞一方逐渐理解亢奋了世界的西地那非为什么会在中国会遭遇文化上的掣肘,而药监呢,也由先前的焦虑不安转向了谨慎理性(2)。

双方渐入佳境,虽各有所争,却也在重大议题上心照不宣,与街头巷尾热议露丝的胸形成了有趣的对比。经过半年多的讨论,最终药监同意辉瑞在北京、上海和武汉等6家经过严格挑选的医院中开展西地那非试验,对此,辉瑞信心十足,甚至几乎同步展开了市场攻坚。

1999年伊始,西地那非临床试验陆续进行,结果报名火爆,从来没有哪一项临床试验能有这么广泛的认知度(3),一如《泰坦尼克号》票房称霸数十年,后无来者。

所以我们要问,西地那非是怎样的一种药物?缘何会牵扯出和药物本身安全性和有效性无关的诘问?

1989年,位于英格兰肯特郡三明治小镇(没错,就是食物“三明治”的发源地)的辉瑞研究所奉命成功开发出了一种新化合物,研究人员将其命名为西地那非,这是一种磷酸二酯酶抑制剂(PDEi)(4),通过名字也能推断,它的作用在于阻断磷酸二酯酶的活性,读过上一篇专栏的读者应当注意到,神经递质是产生效应的始作俑者,而磷酸二酯酶呢?大约就是由它来决定效应对象是否接招吧!

作为第5型磷酸二酯酶抑制剂的西地那非,能够起到舒张平滑肌的作用(5),也正基于此,西地那非起初是顺理成章地成为了辉瑞旗下目标缺血性心脏病的潜在新药之一。1990年开始,辉瑞在一组冠心病患者中尝试使用西地那非。结果,在分析了相关记录数据后,生物统计团队很遗憾地向上级报告,并没有发现西地那非可以显著改善心脏病患者的症状,即便给予“技术”处理,结果却依旧。

所有人都大失所望,但是研究负责人伊恩·奥斯特洛(Ian Osterloh)却注意到了护士姐姐们报告的奇怪不良现象:在住院观察期间,不少试验者会出现“阴茎异常勃起”,以至于不少人在接受病情询问时不得不保持蜷缩体位,以免尴尬。这种情况很难说随机,而是“大量”的、“广泛”的…以至于观察者们不得不将这类现象视同为“不良事件(Adverse Event,AE)”进行报告(6)。

年轻时的伊恩·奥斯特洛在实验室

奥斯特洛意识到,西地那非在扩张血管时,很可能是选择性,相比心脏冠状动脉,它似乎更青睐阴茎海绵体内的血管(7)。

是的,是充血导致了膨胀

辉瑞毕竟是制药巨头,岂能在机会面前犯错误?于是立即决定重新定位西地那非,朝着男性勃起功能障碍(Erectile Dysfunction)重新开展临床研究。

我们现在都知道说ED就是那方面不行,其实它一点都不神秘,在医学上,反而是一种常见的性功能异常,估算一般人群的发病率接近20%(8)。与我们半个世纪以来以为中国人性观念保守的认知相反,国人对性事其实向来戏谑:勃起不能不叫勃起不能,要叫“阳痿”,极具荒诞效果,为民间赋予它更多的不名誉解读夯实了基础。

所以不难理解,1999年的那个冬天,数百人冒着寒风在北医一院门口排队,为的就是期望西地那非试验给自己一个机会“雄起”。

西地那非展现的改善勃起的效果十分惊人,乃至于从它被研发出来,到获批用于治疗男性勃起功能障碍,一共只用了9年,不要忘记,其中至少还有一半时间花在了没有任何产出的冠心病/高血压治疗研究上。上市前的这些年中,西地那非共在21项研究3000多人次上进行了试验用药,结果无一例外,全部“与改善勃起功能障碍显著相关”,没有一个药监机构会忽视这一压倒性的结论,包括中国当局,漂亮的数据才是促成伟哥快速上市的根本原因。

当然,漂亮数据背后,也充满了社会文化的焦虑。1999年末,西地那非国内试验数据揭盲,结论不出意外得好,来自社科界和妇联的终审伦理委员会成员面对此,提出的第一个问题却是:你们这药会不会导致性犯罪或者出轨事件增多啊?

好在中国医学界不缺有良心的硬汉有专家就回应说,“你们知道临床上有多少病人,病人有多痛苦,多少家庭为此破裂。这不过是针对病人的普通治疗药物,又不是带来极度性幻想的毒品”……(9)

极力支持并促成西地那非(万艾可)上市的马晓年教授

几经周折(甚至比批准临床试验本身的时间都长),药监局终于允许西地那非上市,但限制了诸多条件,如处方药、属麻醉处方(很奇怪)、限量,等等,就怕出事(当然不是药物安全事件,而是社会安定事故)。

西地那非在国外上市时,商品名叫Viagra,首字母“V”代表前缀“Vir-”,意为“男性的”,“iagra”则来自于气势磅礴的尼亚加拉瀑布(Niagara),所以这个名字着实很阳刚。来到中国,Viagra首先登陆台湾,取名“威尔刚”(10)。及至西地那非2000年在大陆上市,商品名碰到了问题,“伟哥”这一名词早已被其他人抢注,辉瑞气急之下还和对方打起来官司,结果未获支持,现在大家都知道这蓝色小药丸叫“万艾可”,也是不得已之举(11)。

在前“伟哥”时代,中国几乎没有任何实证的性功能障碍药物,只有流传于民间的各种“春药”和“壮阳食品”,即便真的去就诊,患者也多绕来绕去,说些肾亏药痛之类不明所以的话来,而医生呢,也确实缺乏有效手段,即便是快进入到了2000年,依然可见植入阴茎假体、局部血管扩张剂注射等手段,不仅麻烦,而且充满了危险。

如果说,老的治疗方式是通过虚无的“补”或者物理形态的改造来治疗勃起功能障碍,那不妨再来看看西地那非的作用机制。简单来说,在大脑发出性冲动且阴茎海绵体接收到外部刺激时,阴茎海绵体区域的神经将会生成一种特别的兴奋性神经递质(不明白的同学可以参阅上一篇科普时间),即一氧化氮(NO),它们能够和血管平滑肌上的受体结合,促使血管扩张,平时这些气体递质会被上文提到的磷酸二酯酶所“阻断”,所以这个时候如果我们主动去阻断磷酸二酯酶呢(12)?

所以,伟哥一出,谁与争锋?

20年来,以蓝色小药丸为代表的性功能障碍治疗药品在中国(13)已不仅仅构成了一组药品体系,它们甚至还变成了和《泰坦尼克号》首映一样的文化符号,改变了中国人对性的表达方式,让性不在戏谑,也让性功能障碍也回归本位:那不过是疾病的一种,可言说,可治疗、可失而复得。

参考文献

  1. 一张接吻照引起的风波
  2. 伟哥:中国的八年之路
  3. 伟哥在中国:“硬”战
  4. 确切的说法是,西地那非属于第5型磷酸二酯酶抑制剂,不同型磷酸二酯酶受体附的分布部位不同,这也是就是各类磷酸二酯酶抑制剂具有不同药理作用的基础。
  5. 考虑到难度,不作具体阐述,有兴趣了解详细内容的同学,可以参考《生物化学与分子生物学》(人民卫生出版社)“细胞信号传导”相关章节。
  6. How Viagra Was Discovered
  7. Terrett K,Bell S,Brown D et al.. Sildenafil (Viagra), a Potent and Selective Inhibitor of Type 5 cGMP Phosphodiesterase with Utility for the Treatment of Male Erectile Dysfunction. Bioorg Med Chem Lett. 6 (15): 1819–24.
  8. 刘德风,姜辉,洪锴等。近5年来中国11个城市门诊勃起功能障碍患者的流行病学变化,中华男科学杂志,2009,15 (8):724-726
  9. 伟哥:中国的八年之路
  10. 我记得好像是从舒淇演得什么片子里知道这个名字的,还去google了下,请告知。
  11. 辉瑞终审败诉“伟哥”商标纠纷官司
  12. Viagra (Sildenafil Citrate)
  13. 尚有小橙丸伐地那非和小黄丸他达拉非,效果可能比西地那非更好。
编辑于 2018-04-04

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