OM | 建模优化与两会报告:实施癌症筛查与防治

OM | 建模优化与两会报告:实施癌症筛查与防治

编者按:本文简单介绍了运筹学、建模优化在医疗运作管理(OM)尤其是慢性病管理中的应用,并且举例介绍了如何使用局部可观测的马尔科夫决策模型来做早期前列腺癌的筛查优化。

文章作者:张政
责任编辑:杨博
文章发表于微信公众号【运筹OR帷幄】:OM | 建模优化与两会报告:实施癌症筛查与防治
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运筹学(Operational Research,简称OR),是近代应用数学的一个分支,主要是研究如何求解最优化的数学工具。它主要应用于生产、服务系统,为决策着提供科学依据,实现有效管理和正确决策。例如在进度管理要用到运筹学中的网络计划技术、在布局设计要用到运筹学中的线性规划等。

运作管理(Operations Management,简称OM),是指对对产品制造和提供服务过程中的计划、协调和控制,是这些管理工作的总称。运营管理也可以指为对生产和服务系统进行设计、运行、评价和改进。从管理范围来看,运营管理包括生产或服务过程管理(例如路径规划等)、企业管理(例如企业资源计划)以及全球化运营和供应链管理等。运筹学(OR)是运作管理(OM)的重要分析工具。

前言

2019年3月5日,国务院总理李克强在政府工作报告[1]中指出“我国受癌症困扰的家庭以千万计,要实施癌症防治行动,推进预防筛查、早诊早治和科研攻关,着力缓解民生的痛点。”

不得不说我国的癌症防治确实要落后于很多西方国家,目前我们还没有建立健全的癌症筛查和管理机制,造成许多病人发现癌症太晚而错过最有效的治疗。推进癌症筛查行动有助于医生和病人在早期发现并治疗癌症,从而提高病人的生存率。

那么问题来了:这和运筹学(OR)、运作管理(OM)有关系吗?我们能否运用建模优化知识来提高癌症筛查效率,为祖国的医疗改革事业贡献力量呢?

答案是肯定的!其实医疗(Healthcare)一直是OM的重要研究方向。通常来说,OM在医疗方向的研究包括公共医疗政策研究(Health policy)、医疗决策优化(Medical decision-making)、医疗资源运作管理(Healthcare operations)。其中癌症筛查机制优化就属于医疗决策优化的一种。

最近,美国密西根大学工业与运营工程(IOE)系的系主任Brian Denton教授发表了一篇tutorial文章“Optimization of Sequential Decision Making for Chronic Diseases: From Data to Decisions。”该文章综合介绍了不同的建模优化方法用来改进慢性疾病的诊断、筛查与控制等问题(注:癌症也属于慢性病,没想到吧^-^)。接下来本文将以前列腺癌症为例为大家介绍如何使用建模优化方法来提高癌症筛查效率。

图1:Brian Denton教授的tutorial论文首页截图

前列腺癌症筛查

前列腺癌:前列腺癌是美国男性当中发病率最高的癌症,平均每6人中就有1位男性患有前列腺癌。是不是很恐怖?值得庆幸的是我国男性的前列腺癌发病率要远小于美国,具体原因不详(专家猜测的原因是基因、饮食习惯、作息规律等)。

图2:不同国家的前列腺癌发病率(每十万人)

癌症演化过程:前列腺癌通常发生在男性40~50岁以后,可分为四个阶段:

  • 阶段1:仅在前列腺囊中发现癌细胞(organ-confined, stages I and II),此时癌症还不具有危害性,病人还很难感受疼痛等异常状况。
  • 阶段2:癌细胞会逐渐扩张到前列腺囊边缘(Extra prostatic),甚至扩张到周围的淋巴组织(Lymph node positive)。
  • 阶段3:癌细胞进一步扩散到其他周围器官(Metastasis),包括膀胱等。
  • 阶段4:病人因为前列腺癌症而死亡。

通常前列腺癌在阶段1(甚至阶段2)是很难被自然发现的,因为病人不会表现出明显的患癌症状。如果没有定期的针对前列腺的医疗检查,早期阶段(阶段1甚至阶段2)的前列腺癌就很难被发现。因为病人不会感受到不适,因此不会前来就医。等到癌症发展到阶段3,就错过最有效的治疗方法(激素治疗、手术)。受现阶段医疗技术的限制,中晚期前列腺癌症病人一般要接受昂贵的、更加痛苦的治疗方法(化疗、放疗),而且通常活不过5年。如果有定期的癌症筛查,前列腺癌就可能被早发现、早治疗,提高病人的生存率,并且所需的医疗费用也会相对减少。因此,李总理提出“预防筛查、早诊早治”的治疗思路不但可以减轻病人的治疗痛苦,也可以节省大量的医疗资源。

前列腺癌筛查方式:前列腺癌有很多种筛查方式,包括前列腺特异性抗原检查(PSA)、直肠指检(DRE)、活体穿刺检查(Biopsy)以及基于核磁共振仪的穿刺检查等等;其中临床最常用的是以下两种:

  • PSA检查,它是一种基于血清蛋白的检查方式。它价格便宜,并且对病人造成的疼痛感较小;但是该检查的准确性不高,经常会有漏检或者误检的情况发生。
  • 穿刺检查,它是一种活体组织的检查方式,需要用针直接插入前列腺囊提取样本,因而它成本高,并且对病人带来极大的疼痛感;但是该检查的准确性明显高于PSA。

在临床中,通常是将两者结合起来使用,即使用PSA进行预检,发现PSA结果异常的情况下再使用穿刺进行复检,最终确认是否患癌。


优化建模

基于PSA和穿刺检查的前列腺癌筛查问题的核心决策在于如何根据PSA的检查结果来确定是否要进行穿刺检查。该问题被Zhang et al (2012)[3]描叙为局部可观测的马尔科夫决策(POMDP)模型。POMDP模型是马尔科夫决策过程(MDP)模型的泛化,它是指系统并不能直接观测到当前的状态,而是需要对环境做出感知来判断自己处于某个状态的概率。

该模型考虑的是有限时域(finite-horizon)的马尔科夫决策模型。在每个时间段t,该模型定义了以下元素(其中“行动”为模型的输出量(决策变量),其他元素均为输入量):

  • 状态(states):未患癌(NC)、早期癌症(C)、治疗中的癌症(T)、扩散后的癌症(M)、死亡(D)[注:死亡包括死于前列腺癌症,或者死于其他疾病]
  • 观测值(observations):PSA检查结果,例如血液中前列腺特异性抗原(PSA)的浓度(ng/mL)。通常浓度越高意味着患癌风险越大。为了求解方便,模型会将PSA值进行离散化,例如[0,2)、[2,4)、[4,10)、[10,∞)
  • 行动(actions):进行穿刺检查、等待至下个时间段。最优的行动依赖于对病人患癌风险的评估,例如患癌风险超过50%,则穿刺行动要优于等待
  • 状态转移概率(transition probabilities):在不同的行动下,从一个状态转移到另一状态的概率
  • 信息矩阵(information matrix):在不同状态下,得到某个PSA观测值的条件概率。矩阵的行表示病人的状态(例如NC、C、T等),矩阵的列表示不同的观测值区间(例如[0,2)、[2,4)等),而矩阵的每个元素则表示状态s_t下观测到o_t的概率
  • 收益值(reward):在不同状态下,做出某个行动所获得的收益值;在医疗决策领域通常使用质量调整生命年(QALY)来度量收益值。QALY是用来刻画病人平均寿命和生活质量的综合值。具体说来,病人在每一年的QALY值处在[0,1]之间,并且QALY值越大,病人越健康。例如QALY=1表示病人在该年是完全健康的,而病人处在治疗、癌症扩散等状态或者接受PSA或穿刺检查都会使得QALY变小,最后QALY=0表示病人死亡。

因为状态是局部可观测的,这意味着我们不知道病人在时间段t具体处在哪一个状态;通常POMDP模型会使用信仰矢量(belief vector)来刻画病人处在不同状态下的概率。进一步,POMDP模型可以定义出基于信仰矢量的价值函数(value function)以及对应的Bellman等式。详细的模型定义请参考文献[3]。

图3:前列腺癌的状态转移过程(图片来源于文献[3])

优化结果:基于POMDP模型优化筛查方案的检查效果显著优于完全不筛查方案、美国泌尿师协会(AUA)所提出规范方案等。尤其是针对40-50岁的中年病人,优化模型可以在AUA规范方案的基础上进一步提高病人1.56个QALY值(相当于延长寿命1.56年)。这个改善非常的显著,尤其是考虑到该模型会让成千上万的病人受惠。此外,该论文还得出了以下有趣的结论:

  • 存在最优的阈值控制策略,即在每个时间段t存在阈值(pi*_t(C)),当病人的患癌风险(pi_t(C))高于该阈值时,病人最优的行动(a*_t(pi_t))应该接受穿刺检查(B);相反,如果患癌风险低于该阈值,病人应该等待(W),即
  • 存在一个最优的停止检查时间段N,即当病人年龄超过N后就不再需要检查(这是因为年龄越大的病人因而其他疾病死亡的概率越高,因此检查的期望收益越小)。通过代入实际数据求解模型,得到的结果是超过74岁的病人不再需要进行PSA检查(当然也不再需要穿刺检查)


总结与讨论

MDP或者POMDP模型还可以应用到其他慢性疾病的筛查方案优化,例如乳腺癌、心血管疾病等。它们的共同点表现在:1. 疾病的潜伏期和演化过程都比较漫长,需要顺序或者多阶段的决策;2. 疾病不容易被发现,即使使用医学检测手段也可能出现误差。

同时,MDP和POMDP也可以参与到疾病其他阶段的管理,包括诊断、预防、治疗和康复等过程。Denton教授的tutorial总结了不同阶段下医疗决策优化的相关文献,以及MDP、POMDP求解这几类问题的常规建模和求解方法。

目前,在全球范围内,美国等发达国家已建立起全民癌症筛查机制,居民的癌症筛查费用都在国家医疗保险报销范围内,使得许多癌症病人能被早发现早治疗。这也是这些国家的癌症病人五年生存率较高的原因。由于全民筛查会带来较大的财政负担,我国目前还没有实施全民筛查机制。但随着该议题被写入2019年的政府报告,相信在不久的将来,我国会逐步推行癌症筛查,让更多的病人会被“早发现、早治疗”,从而提高我国癌症病人的生存率。


参考文献

[1]. 李克强作的政府工作报告(摘登),《人民日报》(2019年03月06日02版)

[2]. Denton, Brian T. "Optimization of Sequential Decision Making for Chronic Diseases: From Data to Decisions." Recent Advances in Optimization and Modeling of Contemporary Problems. INFORMS, 2018. 316-348.

[3]. Zhang, Jingyu, et al. "Optimization of prostate biopsy referral decisions."Manufacturing & Service Operations Management 14.4 (2012): 529-547.


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发布于 2019-03-21

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