《Hepatocellular Carcinoma:肝细胞癌》2019年世界顶级期刊综述

《Hepatocellular Carcinoma:肝细胞癌》2019年世界顶级期刊综述

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原文作者:Augusto Villanueva教授,来自纽约西奈山伊坎医学院蒂希癌症研究所医学系肝病科。

期刊:《The New England Journal of Medicine》,译名为《新英格兰医学杂志》,全球四大顶级医学期刊之一,最新影响因子79.258,排名全球所有期刊第二位,权威性无需多言。

这篇文章是我到目前为止认真看完的档次最高的文献,激动的,想想我以前自己学习领域的期刊最牛逼的期刊影响因子才到9,真的是汗颜,话不多说,直接上翻译稿。注:本翻译稿不代表译者观点,仅供参考。

肝细胞癌

原发性肝癌以肝细胞癌为主。在全球范围内,肝癌是癌症相关死亡的第四大原因,在患者发病率方面排名第六位(图1)[1]。根据年度预测,世界卫生组织估计,在2030年将有超过一百万患者死于肝癌[2]。2000年~2016年,美国肝癌死亡率增加了43%(每十万人中死亡人数从7.2人增加到10.3人)[3]。肝癌的5年生存率为18%,是致死率排名第二的致命肿瘤,仅排胰腺癌之后[4]。大多数肝癌患者存在基础肝病,主要是由于乙型肝炎病毒(HBV)

或丙型肝炎病毒(HCV)感染或酗酒所致。但接种HBV疫苗的普及和抗HCV抗病毒药的广泛应用可能改变肝细胞癌的病因学现状。然而,非酒精性脂肪肝病(NAFLD)的增多与代谢综合征和肥胖一起增加了肝癌的风险,NAFLD将很快成为西方国家肝癌的主要病因[5]。人种和族群差异在生存率上扮演着重要的作用,比如黑人和西班牙裔肝癌患者接受根治性治疗的可能性比白人低[6]。对于晚期肝癌患者的全身性系统治疗方案正在迅速发展,在过去的两年里有四种新药在III期临床试验中显示出临床疗效[7]。本文综述了肝细胞癌的主要基因改变、关键流行病学特征和循证治疗方法。

图1 2018年全球肝癌流行病学 数据来自国际癌症研究机构 (2018年10月10日)。图1A和图1B分别表示肝癌的发病率和患病率,图1C表示肝癌患者死亡率,数据以每100000人中的年龄标准化比率(ASR)表示;图1D为全球所有癌症新发病例和死亡病例的估计数。来源nejm.org

壹丨分子发病机制

慢性肝病患者存在持续性的肝脏炎症、纤维化和肝细胞的异常再生。这些异常事件可导致肝硬化,并促使一系列遗传和表观遗传事件的发生,最终形成不典型增生结节,而不典型增生结节则是真正的癌前病变。另外的分子改变为不典型增生细胞提供了增殖、侵袭和生存的优势,并使其完成向完整肝细胞癌的转变(图2)[8]。此外,肝细胞癌也可发生于患有慢性肝病但未形成肝硬化或明显炎症的患者(如HBV感染者)。

图 2.肝细胞癌的主要遗传改变及分子分类 图中总结了肝癌发生过程中发生的关键分子和组织学改变,以及肝细胞癌两个主要分子类型的主要基因组特征和临床表现。星号(*)表示高水平DNA扩增。在非增殖型中,CTNNB1突变的肿瘤内免疫排斥更常见;AFP:甲胎蛋白;HBV:乙型肝炎病毒;HCV:丙型肝炎病毒;来源nej

基因改变

肝细胞癌细胞累积体细胞DNA改变,包括突变和染色体畸变。TERT启动子突变是最常见的基因改变,在所有病例中大约有60%[9]。TERT启动子突变可以在不典型增生结节中检出,而TERT启动子是HBV基因组的一个重复插入位点。也有报道称在TERT启动子内发现插入了致癌的2型腺相关病毒,但发生的比率非常低(约为5%)[9]。其他突变的基因影响细胞周期(如TP53,在所有病例中约有30%)、WNT信号通路(CTNNB1和AXIN1,在所有病例中分别约占30%和10%)或染色质重塑(ARID1A和ARID2,在所有病例中分别约占10%和5%)(图2)。肝细胞癌属于体细胞基因突变很少可作为分子疗法靶点的实体瘤[10],并且在临床实践中也没有可用于预测治疗效果的突变。位于染色体6p21和11q13(分别为VEGFA和CCND1/FGF19的基因座)位置的高水平DNA扩增也可作为分子疗法靶点,但其发生率较低。

分子分型和生物标志物

同一临床分期的肝细胞癌患者可以有不同的分子亚型。这些亚型与临床特征相关,但在常规的临床实践中并未应用。它们是根据早期肝细胞癌患者手术切除的标本鉴定出,但还没有全面检测其是否可以作为全身系统治疗效果的预测因子,因而限制了其临床应用。分子亚型可以分为两大类:增殖型和非增殖型(图2)[11]。增殖型更常见于HBV感染者,其典型特征是导致侵袭性临床表现的分子和组织学特征,包括血清AFP水平高、细胞分化程度低、染色体不稳定、TP53突变和致癌通路激活(如RAS-MASK、AKT-mTOR和MET[肝细胞生长因子受体])。大量与临床预后不良相关的基因特征也在增殖型肝细胞癌中富集[12]。非增殖型肝细胞癌中有较多的CTNNB1(β-连环蛋白)突变,其基因表达模式与正常肝细胞相似。

肝细胞癌是包含非肿瘤细胞(主要是免疫相关细胞)的复杂生态系统。免疫检查点抑制在实体瘤中取得的成功凸显了肿瘤微环境在癌症进展中的关键作用。大约有30%的早期肝细胞癌有免疫激活的基因组证据[13],而有25%的早期肝细胞癌则没有免疫浸润。了解癌细胞与肿瘤微环境之间的相互作用对于开发新的治疗方法和识别生物标志物至关重要。

贰丨危险因素

肝细胞癌在无基础肝病的患者中是罕见的,而男性患病率是女性的两倍。任何原因的肝硬化都会增加肝细胞癌的患病风险,肝硬化患者的肝细胞癌年发病率为2%~4%。肝细胞癌患病风险因病因、地区、性别、年龄和肝损伤程度的不同而有所差异[14]。在世界范围内,HBV感染是肝细胞癌发生的主要原因。虽然接种HBV疫苗降低了肝细胞癌的发病率[15],但仍有许多未接种疫苗的人因感染HBV(2015年为2.57亿)而有患肝细胞癌的风险,这些人大多数在亚洲和撒哈拉以南的非洲地区[16]。饮食中的黄曲霉素B1暴露可通过TP53在249位点(R→S)的特异性突变进一步增加了HBV感染者患肝细胞癌的风险。在西方国家和日本,诱发肝细胞癌的主要原因是HCV感染。HBV感染具有直接的致癌作用,不论患者的基础肝纤维化程度如何[17],而没有晚期肝纤维化的HCV感染者则很少患肝细胞癌。在世界范围内由NAFLD导致的肝细胞癌发病率呈上升趋势。在美国,预计从2016至2030年,由NAFLD导致的肝细胞癌发病率将增加122%,即从5510例增加至12240例[18]。酒精性肝硬化是导致肝细胞癌的另一个常见原因。吸烟和合并感染人类免疫缺陷病毒(HIV)也可促进肝细胞癌的发生。

抗病毒治疗可有效降低肝细胞癌的发病率,但不能彻底消除风险[19]。与干扰素治疗无效的HCV感染者相比,在对干扰素治疗方案存在持续病毒学应答的HCV感染者中,发生肝细胞癌的风险从6.2%降至1.5%[20]。有报道称接受直接抗病毒药治疗的HCV感染者发生肝细胞癌风险降低[21]。那些未接受抗病毒治疗的患者通常比接受干扰素治疗的患者有更晚期的肝纤维化[22]。除了治疗基础肝病之外,目前没有任何已知的药物可降低肝细胞癌发病率。

叁丨监测

癌症监测旨在早期发现肿瘤,增加患者实施根治的机会,并提高生存率。然而,目前还没有高质量的随机对照试验评估肝细胞癌监测在肝硬化患者中的效果。一项研究显示99%的患者拒绝承担被随机分配到非监测组后所面临的风险[23],这凸显了开展此类试验的难度。尽管如此,数学模型[24]、低质量的临床试验(有方法学的局限性)[25]、更重要的是队列研究[26]的荟萃分析都显示了肝癌监测使患者生存获益。这个证据证实了世界各主要肝病专业学会提出的肝癌监测建议[27-29]。最近对肝癌监测的批评包括非随机研究结果表明假阳性结果造成的危害增加[30]使监测的净获益小,且疾病特异性死亡率并无降低[30]。监测的目标人群是肝硬化患者,不管其病因为何。肝硬化患者中肝细胞癌的年发病率超过1.5%的阈值,则使得肝癌监测符合成本效益[32]。肝硬化合并晚期肝功能障碍的患者无法接受根治治疗,因而不是肝癌监测的目标人群。因肝功能障碍而等候进行肝移植的患者除外。对移植等候名单上的肝硬化患者进行肝癌监测的目的是确保患者仍未发生根据既定标准不适合肝移植的肿瘤。

一些无肝硬化的肝病患者也应参加肝癌监测项目。慢性HBV感染者的肝细胞癌风险因地区不同而异(非洲和亚洲地区的风险高于其他地区),并因年龄增长、男性、肝纤维化、高水平病毒复制、C基因型和肝细胞癌家族史等因素而风险增加[33]。目前有多种用于量化肝癌风险的评分系统,但由于跨地区的验证结果欠佳,没有一种评分系统得到普遍认可[34]。慢性HCV感染合并晚期肝纤维化的患者(Metavir系统评分为F3或以上,Metavir

系统的评分范围是F0~F4,评分更高表示纤维化更严重,参见补充附录表S1,补充附录与本文原文可在NEJM.org获取)[35]面临足够高的肝细胞癌风险,应该进行监测。虽然肝细胞癌可能在无肝硬化的NAFLD患者中发生,但实际的风险尚不清楚,而且可能非常低。在有可靠方法识别高危患者之前,不建议对无肝硬化的NAFLD患者进行肝癌监测。

推荐采用的肝癌监测方法是每6个月进行1次腹部超声检查,无论是否测定血清甲胎蛋白水平。检查结果受操作人员影响,其灵敏度为47%~84%,特异度超过90%[36]。超声检查在肥胖患者中的监测表现存在问题。计算机断层扫描(CT)或磁共振成像(MRI)作为监测工具的作用尚不明确。液体活检中的循环肿瘤DNA突变分析已成为一种潜在的早期肝癌检测新工具[37],但其监测性能尚未明确。

肆丨诊断

在肝硬化患者中,可通过影像学技术诊断肝细胞癌(图2),因为在肝细胞恶性转化过程中发生了血管转变,良性病变(如再生结节和发育不良结节)由门静脉系统分支供血,而恶性结节由肝动脉供血[38]。上述转变可在CT或MRI增强扫描成像中转化为独特模式,即动脉期增强,静脉期或延迟期增强减弱。对于结节直径>1 cm的肝硬化患者,上述独特模式诊断肝细胞癌的灵敏度为66%~82%,特异度超过90%[39]。肝脏影像学报告和数据系统(Liver Imaging Reporting and Data System)利用这些独特影像模式和其他特征,根据被确诊为肝细胞癌的可能性将肝脏结节进行分类[40]。增强超声造影检查也被专家中心(主要是欧洲[27]和亚洲[28])用于对肝脏结节的定性,但其精确的诊断作用仍在研究中。对于影像学检查不明确或无合并肝硬化的结节,其诊断则需要依靠活检。

为有肝小结节的患者建立组织学诊断可能很有挑战性,但一组免疫染色标志(磷脂酰肌醇蛋白聚糖-3、热休克蛋白70和谷氨酰胺合成酶)的应用提高了诊断的准确性[41]。结节直径<1 cm的肝硬化患者应每3-4个月接受1次超声检查,如果结节直径在12个月后仍保持稳定,则可考虑恢复为常规监测[27]。

图3 肝硬化患者肝脏结节的诊断流程 该流程改编自欧洲肝脏研究学会(European Association for the Study of the Liver)指南[27]。肝硬化患者可采用影像学技术,根据结节大小和影像学特征进行诊断肝细胞癌。如果直径小于1 cm的结节在12个月后大小保持稳定,则应考虑恢复6个月1次的常规监测。

伍丨分期

由于大多数肝细胞癌患者都合并基础肝脏疾病,因此对于合并肝硬化患者,药物干预治疗肿瘤时必须平衡获益和潜在危害。肝细胞癌治疗中的复杂性要求采取多学科方法,包括肝病学、肝胆外科、病理学、肿瘤学、放射学(诊断和干预)和专科护理等方面的专业知识。为了正确估计生存期,分期系统不仅必须量化肿瘤负荷,还需要量化肝功能障碍的程度和患者的体力状态。1999年提出的肝癌巴塞罗那(BCLC)分期对上述各部分都进行衡量[42],是目前应用最广泛的分期系统[43]。该分期系统获得临床实践指南[27,29]的认可,是肝细胞癌临床试验设计的公认基准[27]。该分期系统将患者分为五期,并为每个分期阶段提出治疗建议(图4)。此外还有其他一些分期系统(如香港肝癌分期系统[44]和意大利肝癌项目[45]),但它们的使用仅限于某些地区。

肿瘤负荷通过横断层面图像评估,根据结节的数量和大小和是否有大血管侵犯或肝外转移进行量化。对于评估肝功能障碍,传统的Child Pugh评分系统(补充附录表S2)[46]可以提供主观评估,但不能充分反映肝功能储备。替代评估方案包括终末期肝病模型[47]和白蛋白-胆红素分级系统[48]。所有这些评估方法都存在局限性,但对于区分保留肝功能的患者和晚期肝病患者是至关重要的。实际上,保留肝功能的患者是那些肝病处于代偿期(如无腹水)[49]且Child Pugh评分为A(范围A-C,C比A的肝功能障碍更严重)的患者。这些患者在肝癌各个分期的结局均为最好。患者通过美国东部肿瘤协作组体能状态(ECOG-PS,5分法,更高评分反映更严重失能)[50]评分标准衡量总体健康状况和在无须他人帮助的情况下完成某些日常生活活动的能力。

图4 肝细胞癌临床治疗的流程 该流程基于肝癌BCLC分期(巴塞罗那分期将患者分成五期)和欧洲肝脏研究学会指南绘制[27,43]。图中预估生存期是采用推荐治疗的情况下,每个分期的估计生存期。乐伐替尼临床试验未纳入肝占位≥50%的肝细胞癌患者,也未纳入发生胆管或门静脉主干侵犯的患者。所有的二线治疗临床试验均未纳入接受过乐伐替尼治疗的患者。瑞戈非尼二线治疗肝细胞癌临床试验纳入的是可接受索拉非尼副作用的患者,雷莫芦单抗二线治疗肝细胞癌临床试验纳入的是血清AFP≥400 ng/mL的患者。美国东部肿瘤协作组体能状态(ECOG-PS)是一个五分量表,更高评分反映更严重的体力失能。

陆丨临床管理

外科治疗

早期(BCLC分期极早期或早期)单发肿瘤(不论肿瘤大小如何)、体力状态良好、保留肝功能并且无临床意义的门脉高压症的患者最适合进行切除手术[51]。这些接受切除手术的患者5年生存率超过60%,术后死亡率低(<3%),且术后5年内肿瘤复发率高达70%[52]。目前还没有可以减少复发的辅助治疗[53]。尽管基因标记的应用改善了接受切除术患者的预后分层[12],但这种方法仍未成为常规临床实践的一部分。近期一项涉及感染HCV的早期肝细胞癌患者的非对照研究结果显示患者切除术或消融术后(术后正在接受直接抗病毒药治疗)肿瘤复发的比例出乎意料地高[54]。但后续的研究[55](包括一项荟萃分析)未能证实这些结果[56],因此还需要更多数据来确定这些直接抗病毒药物是否有利于肿瘤复发。

肿瘤负荷不高但不适合做切除术的患者可进行肝移植。除切除肿瘤之外,肝移植还具有根治基础肝病的优点。被器官共享联合网络(UNOS)采纳的米兰标准(即单发肿瘤直径≤5 cm,或多发肿瘤少于3个且最大直径≤3 cm)是肝细胞癌患者进行肝移植的标准[57]。因为复发的风险高,肝癌患者肿瘤侵犯大血管或肝外转移是肝移植的禁忌证。符合米兰标准的肝癌患者接受肝移植后,5年生存率为60%~80%,10年生存率为50%,且移植后复发率低于15%。而不符合米兰标准的患者接受肝移植后预后较差[58]。对等候肝移植的患者采用术前新辅助治疗(通常是消融术或经动脉治疗)是符合成本效益的方法,能有效减少因中位等候时间超过6个月导致肿瘤进展而失去移植机会的患者人数[59]。UNOS允许超出米兰标准的患者通过一些治疗降低分期,即通过降低肿瘤负荷达到米兰标准使原本不适合肝移植的患者适合肝移植。边缘供肝和活体捐肝的使用扩大了可供移植器官的数量。然而,器官供体和等待移植的患者之间的人数差距仍然是肝移植的主要限制因素。

肿瘤消融

消融术被推荐用于BCLC 0期或A期不适合切除术的肝癌患者[27,29]。主要的方法是影像引导下的经皮射频消融术,通过诱发肿瘤内部高温的方式实现肿瘤坏死。肿瘤坏死程度与肿瘤大小呈负相关,当肿瘤直径>3 cm时,坏死程度显著降低。与切除术相比,消融术的并发症较少,但对直径较大肿瘤的局部控制效果较差。对于单发肿瘤直径<2 cm且位于肝实质有利位置的患者,射频消融术与切除术均被建议作为一线治疗方案供患者选择[60]。其他消融术包括微波消融、冷冻消融和乙醇注入。外束放射治疗是安全的,但需要随机对照试验来确定其在肝细胞癌治疗中的疗效和作用。

经动脉治疗

中期肿瘤(BCLC B期)患者应考虑经动脉治疗。主要治疗方法是经动脉化疗栓塞(TACE),该方法需要在动脉内注入细胞毒性药物,随后立即栓塞肿瘤的供血血管。邻近的非肿瘤肝组织因其供血主要来自门静脉而通常不会受TACE的影响。两项随机对照试验和一项包括阳性和阴性试验的荟萃分析显示,TACE与最佳支持治疗相比具有生存收益[61]。一篇包括101项研究,12372例患者的系统性综述显示TACE的客观缓解率为52.5%[62]。与TACE相关的死亡率<1%,大多数死亡是因为肝衰竭[62],这一发现强调指出TACE治疗中正确选择患者的重要性。肝癌合并肝硬化失代偿期患者不应考虑TACE。有证据表明,使用载药微球进行的TACE具有与常规TACE相似的抗肿瘤活性,且副作用较少,而使用单纯颗粒栓塞(bland embolization)则更有争议。TACE的中位生存期为26~40个月,具体取决于对患者的选择[63,64]。TACE联合全身性系统治疗药物索拉非尼(一种丝氨酸-苏氨酸激酶Raf-1和B-Raf,以及血管内皮生长因子受体[VEGFR]和血小板源性生长因子受体-β[PDGFR-β]的受体酪氨酸激酶活性抑制剂)或布立尼布(VEGFR和成纤维细胞生长因子受体[FGFR]抑制剂)并未改善患者生存[63,65]。

选择性体内放疗(SIRT)是另一种常用于BCLC B期患者的经动脉治疗方法。该方法的基础是在动脉内置入放射性同位素钇-90微球。与TACE不同,SIRT不包括栓塞步骤。钇-90产生的辐射是其抗肿瘤活性的原因。目前还没有随机III期临床试验比较患者接受TACE和SIRT治对生存期的影响,但大量队列和回顾性研究表明SIRT是一种安全的方法,其客观缓解率和TACE相似[66]。在晚期肝癌(BCLC C期)患者中评估SIRT疗效的III期临床试验显示,SIRT与索拉非尼相比对患者生存期无明显改善,且SIRT联合索拉非尼与索拉非尼单药治疗相比对患者生存期也无改善[67-69]。

全身性系统治疗

全身性系统治疗推荐用于晚期肝癌(BCLC C期)患者或经动脉治疗后肿瘤进展的中期肝癌(BCLC B期)患者。在关键评估索拉非尼治疗肝细胞癌的随机方案(SHARP)试验中,安慰组患者的生存期为7.9个月,索拉非尼组患者生存期延长至10.7个月[70]。索拉非尼的安全性和中等疗效在亚太地区患者中得到验证[71]。索拉非尼是美国食品药品管理局(FDA)批准的第一种肝细胞癌全身性系统治疗药物,也是一线治疗的标准。之后的多项III期临床试验结果显示大多数药物和其他治疗方法作为一线治疗均未能获得优于或类似于索拉非尼的治疗效果;且作为二线治疗也未能使患者的生存期获益。这些药物和治疗方法包括厄洛替尼[72]、布立尼布[73,74]、舒尼替尼[75]、利尼伐尼[76]、依维莫司[77]、聚乙二醇化精氨酸脱亚胺酶(ADI-PEG20)[78]、SIRT[67-69]、肝动脉灌注化疗[79]、阿霉素[80,81]和FOLFOX(氟尿嘧啶、亚叶酸钙[亚叶酸]和奥沙利铂)[82],以及用于MET过表达患者的tivantinib[83](图5)。抗肿瘤活性不足、肝硬化背景下的毒性和患者选择不当被认为是上述药物和治疗方法失败的原因。索拉非尼一直是唯一有效的一线治疗方案,直至乐伐替尼(另一种多激酶抑制剂)在III期临床试验中显示出非劣效性的抗肿瘤活性[84]。乐伐替尼组的中位生存期为13.6个月,索拉非尼组为12.3个月。乐伐替尼组的3或4级不良反应包括高血压(乐伐替尼 vs. 索拉非尼,23% vs. 14%)、体重减轻(8% vs. 3%)和掌跖红肿疼痛(3% vs. 11%)。乐伐替尼于2018年被FDA批准用于治疗肝细胞癌。

近年来,在测试新的、有效的肝细胞癌全身性系统治疗方面取得了实质性进展。索拉非尼治疗后肿瘤进展的晚期肝细胞癌患者接受瑞戈非尼(也是多激酶抑制剂)治疗后,与安慰剂相比,患者生存期从7.8个月延长至10.6个月[85]。瑞戈非尼与索拉非尼的安全性相似,与安慰剂相比,瑞戈非尼使患者的死亡风险降低37%,并成为FDA批准的第一种二线治疗药物。在安慰剂对照试验中,作为二线治疗显示出疗效的其他药物包括卡博替尼[86]和雷莫芦单抗[87]。卡博替尼(包括VEGFR、MET和AXL在内的受体酪氨酸激酶抑制剂)与安慰剂相比降低了患者死亡风险(风险比,0.76);卡博替尼和安慰剂组中3或4级不良反应(主要是高血压和掌跖红肿疼痛)的发生率分别为68%和36%。雷莫芦单抗的临床试验纳入了基线甲胎蛋白≥400 ng/mL的患者。开展该临床试验是基于对先前一项阴性临床试验的事后多重比较提示雷莫芦单抗的治疗对该亚组患者有疗效[88]。雷莫芦单抗(一种抗VEGFR2抗体)与安慰剂相比改善了患者生存期(死亡风险比,0.71),且毒性效应可控。

肝细胞癌使用免疫治疗的临床效益正在显现。一项对细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白-4(CTLA-4)抑制剂曲美母单抗(tremelimumab)开展的小规模II期临床试验结果显示,患者的部分缓解率为17.6%[89]。在接受索拉非尼治疗后疾病进展或不可耐受不良反应的患者中,一项单臂II期试验表明,细胞程序性死亡蛋白-1(PD-1)免疫检查点抑制剂纳武利尤单抗(Nivolumab)使患者的中位生存期达到15.6个月[90,91]。根据《实体肿瘤疗效评价标准》(RECIST),总缓解率为14.3%,此外,55%有缓解的患者缓解持续时间超过12个月[92] 。这些数据促使FDA通过加速审批批准了纳武利尤单抗用于二线治疗晚期肝细胞癌。另一种PD-1抑制剂帕博利珠单抗(Pembrolizumab)的II期临床试验显示了相似的缓解率(17%),但是生存期稍短(中位数生存期,12.9个月)[93];2019年初,相此关联的帕博利珠单抗二线治疗晚期肝细胞癌III期临床试验结果并未显示出比安慰剂更长的总生存期或无进展生存期(两个主要终点)[94]。肿瘤对纳武利尤单抗的应答与生存期相关[91],这强调指出需要精确反映治疗应答的生物标志物。仔细选择出最有可能获得应答的患者可使其他患者免受不必要的毒副作用。使用PD-L1染色预测纳武利尤单抗治疗的应答情况效果不佳[90],其他替代预测方案,如肿瘤突变负荷(TMB)等,正在研究中。靶向治疗联合免疫检查点抑制剂已开展I期临床试验进行评估,包括乐伐替尼联合帕博利珠单抗[95]和阿特珠单抗(Tecentriq)联合贝伐珠单抗(Bevacizumab)[96],缓解率分别为46%和32%。正在进行中的基于免疫疗法的III期临床试验将确立它们在肝细胞癌临床治疗中的作用。

图5 全身性系统治疗晚期肝细胞癌III期临床试验 ADI-PEG20表示聚乙二醇化精氨酸脱亚胺酶-20,HAIC表示表示肝动脉灌注化疗, SHARP表示评估索拉非尼治疗肝细胞癌的随机方案,SIRT表示选择性体内放射疗法。

柒丨未来展望

肝细胞癌致死人数增多越来越受到关注[3]。人们希望通过普遍接种HBV疫苗、提高HCV感染治愈率和加强肝癌监测来减轻这一负担。肝细胞癌是一种复杂的疾病,常与肝硬化相关;需要在专科诊所通过多学科方法来最大限度地影响疾病的发展。在过去10年中,肝细胞癌(尤其是晚期)患者的临床治疗有所改善。然而其他治疗领域仍缺乏有效的干预措施,例如肝硬化患者的化学预防以及切除或消融术后的辅助治疗。随着III期临床试验显示有效的全身性系统治疗药物不断增多,随之而来的挑战在于确定全身性系统治疗使用的顺序,从而以最小的毒性和成本最大限度的提高临床受益。联合治疗和早期使用全身性系统治疗药物的前景将在不久的未来影响肝细胞癌的研究方案。

参考文献(略):

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编辑于 2019-07-12